OCTA對無眼底病變的2型糖尿病患者黃斑微血管的觀察

蘇晶 杜鵑 馬景學 周娜磊 尚慶麗

糖尿病患者一旦發生糖尿病性黃斑水腫和增殖性糖尿病視網膜病變，對視功能影響極大[1]。對人類尸眼和動物模型的組織學研究表明，糖尿病視網膜病變(DR)的病理改變早于臨床表現出現[2,3]。早期監測和隨訪黃斑區毛細血管變化，通過管理血糖、控制血壓及調節血脂等措施減輕及延緩DR的發展，有助于保持患者的中心視力。光學相干斷層描血管成像技術(optical coherence tomog-raphy angiography，OCTA)無需造影劑即能顯示不同層面視網膜和脈絡膜血管形態、結構并能量化FAZ面積及黃斑區血流密度[4-7]，近年來被廣泛應用于DR的觀察研究[8,9]。但目前針對無眼底病變糖尿病患者的研究較少。本研究應用OCTA對常規眼底檢查未發現眼底病變的2型糖尿病患者、輕度NPDR患者及正常人進行檢查，對比觀察不同層面FAZ面積和黃斑血流密度及血流密度百分比，探討OCTA在DR早期診治中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年3月至6月在我院內分泌科住院并確診為2型糖尿病患者作為初篩對象，對上述患者進行熒光素眼底血管造影檢查(fluorescein fundus angiography，FFA)、眼底彩像及其他相關檢查。2名眼底病專科醫師根據FFA及眼底彩像結果確定DR分期。眼底像未見到微血管瘤、無任何滲出、FFA未見微血管瘤、未見黃斑水腫、未見無灌注區者，確定為0期，入0期組共23例37眼。FFA及眼底像僅顯示微血管瘤者確定為輕度NPDR期，入NPDR組共66例114眼。另收集年齡相匹配正常人39例61眼入對照組。受試者共128例，年齡22～73歲，≥50歲82例，占總體的64.1%。受試者均行OCTA檢查。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①屈光間質透明，裸眼視力≥0.1；②固視良好；③無其他全身疾病。

1.2.2 排除標準：①合并其他眼底疾病，如視網膜靜脈阻塞、老年性黃斑變性、青光眼、葡萄膜炎、高度近視等眼部疾病等；②視力及固視差無法配合檢查者；③屈光間質混濁如白內障、玻璃體混濁出血等導致成像不佳等患者。

1.3 設備及方法 設備為Nidek RS-3000 Advance OCT血管成像系統(RS-3000 Advance,NIDEK,JAPAN)。選擇3 mm×3 mm尺寸掃描模式掃描獲得3個層面圖像。采用SW Elaboration計算相關參數(FAZ面積，黃斑血流密度,黃斑血流密度百分比)。其中DCP層相關數據為自動去除偽影后進行測量的數值。見圖1。

圖1 SCP層、DCP層及脈絡膜毛細血管層OCTA圖像；A～C 0期組患者SCP層、DCP層及脈絡膜毛細血管層OCTA圖像；D～F 0期組患者三層OCTA圖像；G～I 對照組三層OCTA圖像

2 結果

2.1 FAZ面積 NPDR組各層FAZ面積均值高于對照組(t=2.89,P=0.013；t=3.66，P=0.001),NPDR組和0期組沒有統計學差異(t=1.89,P=0.179；t=2.13，P=0.103)，0期組和對照組差異無統計學意義(t=0.48,P=0.179；t=-0.87，P=0.103)。見表1。

表1 3組研究對象FAZ面積比較

2.2 黃斑血流密度 0期組及NPDR組DCP層黃斑血流密度均值低于對照組(t=3.726，P<0.001；t=5.535,P<0.001)。3組研究對象SCP層和脈絡膜層黃斑血流密度差異無統計學意義(F=1.925，P=0.148；F=0.046，P=0.955)。見表2。

表2 3組研究對象黃斑血流密度比較

2.3 血流密度百分比 NPDR組DCP層黃斑血流密度百分比均值低于對照組(t=-5.46,P=0.000),0期組DCP層黃斑血流密度百分比均值低于對照組(t=-3.76,P=0.001)。3組研究對象SCP層和脈絡膜毛細血管層黃斑血流密度百分比差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組研究對象血流密度百分比比較

2.4 糖尿病患者(NPDR組和0期組)相關性分析 采用pearson相關分析探討糖尿病患者各層FAZ面積、黃斑血流密度與視力的關聯程度。糖尿病病程與SCP層FAZ面積具有相關性(相關系數0.174)。進一步分組比較發現糖病程5～10年及≥10年的患者SCP層FAZ面積均值高于病程<5年的均值(t=-2.93，P=0.012；t=-2.41，P=0.017)。見表4。

表4 不同病程患者不同層FAZ面積比較

3 討論

DR早期病理學改變是具有調節微血管血流量和滲透性的能力的周細胞受損，從而導致DR早期形態學改變：微血管數量異常、毛細血管閉塞及基底膜增厚[10]。因此黃斑區微血管形態、數量及血流量的變化成為可以觀察DR微血管改變的指標。既往已有不同方法如胰蛋白酶消化法[11]、心理物理學方法[12]和FFA[13]觀察證實糖尿病患者FAZ面積較正常人擴大[14]。因此FAZ面積可以作為一個觀察DR早期微血管改變的重要指標。OCTA可將上述黃斑區微血管變化量化為FAZ面積和血流密度，為監測眼底血管改變提供了一個可靠依據。快速、無創的特點使其在無眼底病變糖尿病患者的隨訪中比FFA更容易被接受。近年來，有學者應用OCTA發現DR患者的不同層面FAZ面積較健康人群擴大，黃斑血流密度較健康人群降低，并且隨著DR病變的嚴重程度而加重[15,16]。但為了探討早期DR微血管的改變，本研究重點對無眼底病變的糖尿病患者的黃斑區視網膜血管進行觀察研究。

FAZ的面積在各種力量(發育過程中的拉力[17]、眼內壓[18]、血管的彈性等)的共同作用下會隨著年齡慢慢增大，如果合并糖尿病等，這種現象會更明顯[19]。糖尿病視網膜病變的FAZ擴大機制可能與毛細血管閉塞有關[20]。隨著糖尿病患病時間延長，微血管持續受損，黃斑中心凹旁毛細血管萎縮或閉塞，導致FAZ擴大。雖然已經有充分的文獻記載了DR中FAZ的擴大，但是在沒有DR的糖尿病患者中，有關毛細血管定量分析的數據并不一致。 Takase等[21]應用OCTA觀察到：無論有無視網膜病變，糖尿病患者的FAZ面積(尤其在DCP層)較正常人擴大。而Goudot等[22]通過對無DR的糖尿病患者與非糖尿病對照組相比，OCTA未發現到兩者間的定性或定量差異，糖尿病組的SCP及DCP層FAZ較正常組均無明顯擴大。亦有學者發現在沒有糖尿病的正常人群中，FAZ輪廓通常亦是不規則的[23]。本研究中NPDR組SCP層、DCP層的FAZ面積分別較對照組擴大15.79%、25%(P<0.05)。正常人組、0期組與NPDR組FAZ面積雖然從數值上看是一個逐步擴大的趨勢，但 0期組各層的FAZ面積與NPDR組及對照組差異并無統計學意義(P>0.05)。我們考慮可能的原因有：(1)0期是一個從健康狀態到DR的過渡狀態，變異范圍可能較大；(2)樣本的差異：無DR的糖尿病患者，其年齡、發病時間、血糖控制水平等均可能是影響微血管功能的因素；(3)FAZ面積的測量方法不同設備間尚無統一標準，不同測量者之間存在差異，即便同一設備其手動與自動測量亦可能存在一定誤差。

糖尿病性黃斑缺血可以預測DR的發展及轉歸，因此觀察隨訪糖尿病患者的黃斑缺血狀態在臨床工作中尤為重要[24,25]。有研究應用OCTA對黃斑血流密度進行了分層分析發現：隨著病情加重所有層面的血流密度值均下降[26]。本研究中0期組和NPDR組DCP層的黃斑血流密度分別較對照組下降了13.88%和15.79%(P<0.05)，但3組研究對象的SCP層血流密度無統計學差異。我們認為：大部分視網膜毛細血管位于臨近視網膜靜脈側的深層毛細血管網[27]。因此靜脈性的病變(如糖尿病)可能更容易累及深層毛細血管網。而這些毛細血管僅被周細胞包圍[28]，高血糖導致周細胞受損，啟動DR的病理改變[29]。因此：觀察糖尿病患者黃斑區血流密度變化可能對預測DR的發生發展有一定意義。3組研究對象中脈絡膜層血流密度亦無統計學差異，可能由于脈絡膜血供豐富、占眼部血液循環總量的90%，早期受影響相對較小有關。

Nidek RS-3000 Advance OCT血流成像系統不僅可以自動生成黃斑血流密度還可以計算黃斑區血流密度百分比，即以黃斑中心凹為圓心，直徑2 mm范圍內血流密度與FAZ的比值。本研究中0期組和NPDR組DCP層血流密度百分比分別較對照組下降14.74%和20.19%，各組之間的差異較血流密度更加顯著。我們認為：黃斑血流密度百分比綜合FAZ、無灌注區面積，以及血流密度等指標，因而更能反映黃斑區微血管的損傷程度。

本研究還對糖尿病患者不同性別、年齡、糖尿病病程、胰島素使用年限、視力與FAZ面積、血流密度等指標進行了相關性分析。既往FAZ相關性研究中，結果不盡相同。有研究應用OCTA對健康人觀察發現，FAZ面積隨年齡增長每年增加1.48%[30]，而Samara等[31]認為：FAZ 面積與研究對象的年齡、性別、眼壓等臨床相關因素均無顯著相關性；在另一項OCTA研究中，發現年齡和FAZ大小關系的決定系數非常小[32]。本研究發現糖尿病病程與FAZ面積存在正相關，而患者的視力、年齡、性別及胰島素使用年限與FAZ面積及各層血流密度之間均無明顯相關性(P>0.05)。為探尋OCTA在早期DR診斷中的能力，我們將糖尿病患者劃分為病程<5年、5～10年以及≥10年3組。結果是：病程5～10年和≥10年組的SCP層FAZ面積均值高于病程<5年組的均值。我們認為：隨著糖尿病患病時間延長，微血管持續受損，黃斑中心凹旁毛細血管萎縮或閉塞，導致FAZ面積擴大。但患者的血糖控制水平是一個重要影響因素，有研究發現血糖水平對周細胞的影響為：恒定高血糖>血糖大幅波動>血糖波動[33]，長期持續的高血糖可能對微血管損害更重。這或許能解釋病史較長但血糖控制水平較好的患者黃斑缺血情況可能相對較輕。容易收集的單次空腹血糖或糖化血紅蛋白，可能并不能完全體現糖尿病患者發病后的血糖波動情況。這可能需要與內分泌科室協作共同研究，才能得到相對可信的相關性結果。

本研究結果發現常規眼底檢查未發現眼底病變的糖尿病患者，其黃斑區血流密度及血流密度百分比下降，提示視網膜可能已存在微血管損害；同時病程長的患者黃斑區微血管損害明顯。OCTA檢查有助于早期發現糖尿病患者視網膜微血管改變。

本研究存在的不足：(1)病例納入量較小，屬于小樣本研究。(2)所納取的人群年齡在22～73歲，研究結果可能不適合其他年齡段的人群。(3)OCTA 儀器有不同分層及量化標準，且自動分層可能存在偏差，未來需要更新統一分層及量化的標準，使測量更加精準。