烏拉地爾對合并高血壓的老年女性急性射血分數保留性心力衰竭療效分析

苑曉燁 華琦

射血分數保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是一種左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%的心力衰竭，多發于老年群體，平均年齡為80歲左右，90%在>60歲，女性多見，常伴隨多種合并癥，如高血壓、肥胖、代謝綜合征、腎功能不全和房顫等[1]。HFpEF的患病率以每年約1%的速度增長[2]。HFpEF具有高發病率和高病死率，因此尋找有效的治療方法也被認為是當今心血管醫學領域內最大的需求[3]。烏拉地爾是一種選擇性 α受體阻滯劑，具有明顯的擴張血管和降壓作用，能顯著改善血流動力學情況。目前關于烏拉地爾降壓和改善急性心力衰竭的安全性和有效性在多個試驗被證實是有效的[2]，但臨床上針對于合并有高血壓的老年女性急性HFpEF患者這一特定人群，探討該藥物在降壓、改善心功能及安全性方面的筆者所見研究較少。因此，本研究探討烏拉地爾注射液治療合并有高血壓的老年女性急性HFpEF患者的效果，為其預后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月至2015年12月首都醫科大學宣武醫院心臟科及急診科老年女性急性HFpEF合并高血壓的患者68例，年齡60～85歲，平均年齡(75.35±6.64)歲。采用數字表法將患者隨機分為硝酸甘油組34例，年齡62～86歲，平均年齡(76.41±6.87)歲。烏拉地爾組34例，年齡60～85歲，平均年齡(74.29±6.31)歲。2組患者在年齡、慢性病史、病程、血脂水平、肝腎功能、糖化血紅蛋白、紅細胞寬度及心臟超聲檢查指標差異有統計學意義(P<0.05)。2組患者口服藥物差異無統計學意義(P>0.05)。患者入組前簽署知情同意書，通過醫院倫理委員會審查，臨床試驗的計劃和實施遵循國家法律，執行符合赫爾辛基宣言和GCP的倫理學準則。見表1。

表1 2組患者一般情況比較 n=34

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①均符合《中國高血壓防治指南2010》高血壓診斷標準；②急性心力衰竭及HFpEF的診斷符合2016年ESC[4]的診斷標準。

1.2.2 排除標準：①收縮壓<100 mm Hg；②具有心源性休克或其他心血管疾病的證據；③阻塞性肥厚性心肌病；④限制性心肌病或縮窄性心包炎；⑤嚴重瓣膜狹窄癥；急性冠狀動脈綜合征(ACS)；⑥嚴重的肝臟功能不全(>3倍的ALT值和AST值或嚴重的腎臟功能不全(>2倍的Cre)；⑦嚴重慢性阻塞性肺疾病；⑧處于急性期的一些其他肺病；⑨惡性或精神疾病；⑩硝酸甘油或烏拉地爾過敏史；目前正在服用其他藥物或參加另一個臨床試驗。

1.3 方法

1.3.1 用藥：① 2組患者均給予常規抗心力衰竭治療，包括利尿劑、強心劑、ACEI/ARB類藥物、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑等。②硝酸甘油組患者在此治療基礎上靜脈滴注硝酸甘油10 mg(北京益民藥業)+0.9%氯化鈉溶液50 ml，根據臨床情況小劑量起始6 h內靜脈滴注至目標劑量5 μg/min 或10 μg/min，最大劑量30 μg/min。③烏拉地爾組患者在常規治療基礎上靜脈持續泵入鹽酸烏拉地爾注射液(商品名亞寧定，德國Byk Gulden公司生產)100 mg+0.9%氯化鈉溶液50 ml，根據臨床情況小劑量起始6 h內靜脈滴注至目標劑量50 μg/min或100 μg/min，最大劑量為400 μg/min；治療期間連續給藥48 h，后根據患者血壓及心功能情況，個體化的調整給藥時間，總給藥時間48～140 h，療程均為7 d，此期間暫不用其他血管擴張劑。其他藥物常規規范使用，包括抗血小板聚集藥物、抗凝藥物、調脂藥物、鈣離子拮抗劑等。

1.3.2 患者于治療前，治療后24 h、48 h、7 d抽取肘正中靜脈血4 ml，應用Beckman Coulter全自動生化分析儀檢測相關生化指標。

1.3.3 采用Philip Ie33型心臟彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5 MHz，測定相關超聲指標。

1.4 觀察指標

1.4.1 血壓及心率：收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)。

1.4.2 生化指標：紅細胞體積分布寬度(RDW)、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、N端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)。

1.4.3 超聲指標：左心室舒張末內徑(LVEDD)、左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末容積(LVEDV)、左心房(LA)、主動脈寬度(AOD)、舒張末容積(EDV)、左心室舒張期內徑(LVIDd)、左心室后壁厚度(LVPWd)、室間隔厚度(IVSd)等。

1.4.4 不良反應：用藥期間的不良反應如過敏、低血壓、腎損害和室性心律失常等。

1.4.5 隨訪：隨訪出院后30 d的主要不良心血管事件(MACE)。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血壓、心率及NT-proBNP 比較 治療后，2組以下指標均隨著時間出現顯著性變化：收縮壓(F=81.21)、舒張壓(F=27.09)、心率(F=22.92)和NT-proBNP(F=32.14),(P<0.05或<0.01)。烏拉地爾組收縮壓在治療72 h和7 d后下降較硝酸甘油組明顯(P<0.05)。2組舒張壓和心率在各個時間點無明顯變化(P>0.05)。烏拉地爾治療組中的NT-proBNP較硝酸甘油組在72 h時有所降低，在治療7 d時烏拉地爾組的NT-proBNP較硝酸甘油組下降更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者不同時間血壓、心率及NT-proBNP比較

2.2 2組患者治療前后心臟多普勒超聲相關指標比較 心臟超聲中LVEF經過治療后在2組中都隨時間有所上升，各時間點2組患者相比無明顯差異(P>0.05)。LA、ADO、LVIDd、LVPWd、IVSd值在2組患者心臟超聲中均下降，但在各個時間點2組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后不同時間心臟多普勒超聲相關指標比較

2.3 2組患者治療前后不同時間生化指標比較 經過7 d治療后，2組患者的RDW、TCHO、FPG、均隨時間有所下降，2組間在各個時間點差異無統計學意義(P>0.05)。ALT、AST、BUN、CRE隨著時間有所上升，但在各個時間點差異無統計學意義(P>0.05)。硝酸甘油組的TG在治療72 h前成下降趨勢，但在治療7 d時出現上升，烏拉地爾組TG治療7 d中呈下降趨勢，2組患者的TG在各個時間點差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后不同時間生化指標比較

2.4 2組患者不良反應比較 烏拉地爾組患者治療過程中均無明顯頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、煩躁、出汗、乏力、心律不齊心悸、上胸部壓迫感或呼吸困難等癥狀。硝酸甘油組頭痛5例，面色潮紅2例，心動過速2例，低血壓1例，均未停止治療，自行耐受或調整劑量后好轉，2組頭痛發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)，余不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應比較 n=34，例(%)

2.5 隨訪結果 患者后出院后30 d隨訪，2組患者MACE事件發生率差異無統計學意義(P>0.05)。出院后30 d的隨訪中，2組患者均未發生惡性心律失常。烏拉地爾組患者30 d再住院或心功能惡化發生率略低于硝酸甘油組(0 vs 2.9%)，但2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者30 d MACE比較 n=34，例(%)

3 討論

根據最新研究報告，中國>35歲成年人中心力衰竭患者超過1 300萬例，較20年前增長44%[5,6]，未來隨著人口老齡化的發展，心力衰竭患者的例數及疾病負擔將會持續增加。根據ESC指南，HFpEF是一種LVEF≥ 50%的心力衰竭，發病率逐年上升，調查顯示HFpEF占HF的50%左右[7]。尤以老年女性多見。季潤青等[8]研究發現，通過對全國50家醫院2 781例心力衰竭住院患者分析后發現，與HFrEF 組相比，HFpEF 組患者的年齡和女性比例均較高。

高血壓為老年群體比較常見的慢性病之一，是心腦血管疾病發生的獨立危險因素。血壓進行性升高會持續損害多個靶器官[9]，急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)是高血壓急癥的常見并發癥，其發生機制主要因機體血壓急速升高而導致心臟后負荷增加并超出代償水平[10]。臨床治療以控制血壓、改善心功能與血流動力學為主[11]。ESC指南指出，無論發生何種類型的急性心力衰竭，血管擴張劑是首要選擇[4]。血管擴張劑在急性心力衰竭中可降低左、右心室充盈壓和全身血管阻力，也降低收縮壓，從而減輕心臟負荷。

烏拉地爾注射液是一種高選擇性α受體阻滯劑，具有外周和中樞雙重抗高血壓作用。外周作用通過阻斷突觸后 α1 受體，外周血管擴張明顯減少。中樞作用是通過激活5-羥色胺-1A受體(5-HT1A)受體，降低大腦心血管調節中心的交感反饋，從而降低血壓。舒張作用對靜脈血管的影響大于對動脈血管的影響，在不影響心率的情況下可降低腎血管阻力和肺動脈高壓。硝酸甘油是一種強而有力的血管擴張劑，屬于亞硝基鐵氰化物，能夠直接作用于血管平滑肌，從而改善心肌供血，擴張心外膜冠狀動脈，降低血管外周阻力，促使血壓水平值降低[12,13]。本研究可觀察到烏拉地爾和硝酸甘油兩種藥物均可有效地降低收縮壓和舒張壓，但烏拉地爾在控制收縮壓方面比硝酸甘油具有更好的療效(P<0.05)。馬文苑等[14]通過對77例高血壓合并AHF患者進行研究，證實烏拉地爾在改善SBP方面優于硝酸甘油，這與本研究結論一致。本研究結果顯示，與治療前比較，2組治療后HR均顯著降低，但組間比較無顯著差異，提示與硝酸甘油比較，烏拉地爾無反射性心率增快作用。烏拉地爾注射液無其他α受體阻滯劑引起的射性心率增快，是因為其刺激中樞激活5-HT1A，改善延髓心血管中樞交感反饋調節作用，使反射性心率加快受抑，由此，可引起心肌耗氧量下降，最終改善心肌供血[15]。因此推測，由于心率的降低，心臟舒張時間延長，舒張末期壓力降低，這會對HFpEF患者帶來更大益處。

NT-proBNP主要存在于心室肌內，其產生量隨充盈壓的變化而變化，NT-proBNP的增加與不良心血管預后風險的增加有關[16]。心臟負荷增加或心室壓力均可導致NT-pro BNP釋放增加，在短時間內達到較高水平[17]。高血壓可導致壓力超負荷，進而損害心臟功能，烏拉地爾被證明發揮其降壓作用是通過外周α-腎上腺素能受體和中樞HTR1A拮抗作用，故對心臟的后負荷的調節更有效。由于烏拉地爾對血壓的控制較強于硝酸甘油，本研究治療后2組的NT-proBNP水平顯著地降低，但治療第7天時，烏拉地爾組較硝酸甘油組NT-proBNP下降更加明顯(F=11.419，P=0.001)。并且通過治療，這2組患者的相關超聲心動圖指標以及代謝指標均較治療前得到了改善。我們可以看出，烏拉地爾對改善血壓和保護心臟功能方面上有顯著的作用。

研究發現，烏拉地爾治療AHF對糖脂代謝無明顯的影響，促使腎血管阻力下降[18]，不會引起腎功能損害[19]。本研究在靜脈應用烏拉地爾后肝腎功能及血糖血脂無顯著變化，與應用硝酸甘油組相比無顯著差異(P>0.05)，表明靜脈應用烏拉地爾相對安全。

α受體拮抗劑常見的不良反應包括頭暈、惡心和嘔吐，并且有可能導致血壓的迅速下降。然而，由于在5-HT受體上不存在中樞性影響，并且可以降低延髓心血管中樞的交感反饋調節，最終使烏拉地爾這些不良反應處于最小化狀態。本研究提示，烏拉地爾組治療過程中均無明顯頭暈、頭痛等癥狀，且30 d隨訪結果顯示，2組間患者MACE事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。既往研究顯示，烏拉地爾能顯著改善心肌灌注，抑制冠脈痙攣，調節患者左心室收縮功能及收縮同步性，促使肌鈣蛋白T峰值水平下降，預防心肌梗死，降低心血管不良事件發生率[20]。可見，具有較少不良反應的烏拉地爾在老年急性HFpEF患者中具有良好的耐受性及安全性。

綜上所述，烏拉地爾注射液能很好的控制血壓，同時不引起反射性心率變化，并通過影響左心室的收縮和舒張功能，改善合并有高血壓的老年女性急性HFpEF患者心臟功能，且具有良好的耐受性及安全性、因此，烏拉地爾注射液可認為是治療合并有高血壓的老年女性急性HFpEF患者另一種選擇。