抑制鐵死亡可減輕膿毒癥小鼠的心肌損傷：脂鈣蛋白-2的作用

膿毒癥全球死亡率為10%，中國(guó)每年約有500萬(wàn)膿毒癥患者，死亡率超過(guò)30%。心肌功能損傷是膿毒癥住院患者中常見并發(fā)癥，膿毒癥引起的心功能不全是膿毒癥死亡率高的主要原因，但其確切機(jī)制尚不完全清楚。鐵死亡最早被觀察到鐵離子螯合劑能抑制Erastin 誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡不同于已知的細(xì)胞死亡途徑，如凋亡、焦亡和壞死。鐵死亡的機(jī)制主要涉及脂質(zhì)過(guò)氧化物增加和脂質(zhì)活性氧的進(jìn)一步釋放。當(dāng)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）或谷胱甘肽活性降低時(shí)，可誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。研究表明，機(jī)體內(nèi)氧化還原狀態(tài)的平衡受FSP1-NAD(P)H-CoQ軸的調(diào)節(jié)，與經(jīng)典的GPX4 通路協(xié)同抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡。已有研究表明，鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）在多個(gè)癌細(xì)胞系中具有鐵死亡抗性，闡明了一個(gè)新的抗癌靶點(diǎn)。

鐵死亡已被證實(shí)參與到各種病理過(guò)程，包括神經(jīng)毒性、急性腎功能衰竭、肝損傷、心臟病、以及膿毒癥等。然而，其在膿毒癥心臟損傷中的作用機(jī)制尚未研究清楚，F(xiàn)SP1介導(dǎo)的鐵死亡是否參與其中亦尚未被闡述。

采用SPSS 21.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用x±s表示，數(shù)據(jù)差異采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料差異采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

脂鈣蛋白-2（Lcn2）與明膠酶基質(zhì)金屬蛋白酶9活動(dòng)有關(guān)。Lcn2參與先天免疫，可誘導(dǎo)多種趨化因子參與炎癥反應(yīng)，在多種生物過(guò)程發(fā)揮作用，包括隔離含鐵細(xì)菌的鐵載體，參與哺乳動(dòng)物鐵代謝、氧化應(yīng)激等。有研究報(bào)道在膿毒癥動(dòng)物模型中，Lcn2在肝臟和肺臟中被強(qiáng)烈誘導(dǎo)，并持續(xù)存在。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)Lcn2可作為早期腎損傷的生物標(biāo)志物，心力衰竭時(shí)觀察到Lcn2在血清和心肌中表達(dá)升高。……