二氫楊梅素可逆轉(zhuǎn)SKBR3細(xì)胞對(duì)赫賽汀的耐藥：基于上調(diào)miR-98-5p抑制IGF1R/HER2二聚體形成

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌約占新發(fā)乳腺癌比例的20%～25%，早期研究發(fā)現(xiàn)其與預(yù)后不良相關(guān)。人源化抗HER2單克隆抗體赫賽汀，是一種有效的抗HER2靶向藥物，極大地提高了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存率，已被寫(xiě)入診療指南。然而，并不是所有HER2陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)赫賽汀的治療都有良好反應(yīng)，臨床研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性及獲得性赫賽汀耐藥占30%～50%，失去有效治療后的部分患者最終發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，占乳腺癌死亡的90%。因此，赫賽汀耐藥成為HER2陽(yáng)性乳腺癌臨床治療的一個(gè)重大障礙。迄今為止，依然缺乏有效預(yù)測(cè)赫賽汀療效的生物標(biāo)志物以及克服耐藥的方法。

我們前期研究發(fā)現(xiàn)，赫賽汀耐藥細(xì)胞中胰島素樣表皮生長(zhǎng)因子1受體（IGF1-R）下游信號(hào)通路IGF1R/AKT異常激活，天然黃酮類(lèi)化合物二氫楊梅素（DMY）可抑制此通路激活，逆轉(zhuǎn)SKBR3乳腺癌細(xì)胞對(duì)赫賽汀耐藥。胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF2）是IGF1-R的內(nèi)源性配體，IGF2與IGF-1R特異性結(jié)合后，磷酸化特異性胞內(nèi)信號(hào)蛋白—胰島素受體底物1（IRS1），激活下游的絲裂原激活的蛋白激酶和磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖及侵襲轉(zhuǎn)移。miR-98-5p是一種小分子非編碼MicroRNA，通過(guò)生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)TargetScan 預(yù)測(cè)其可靶向結(jié)合IGF2 mRNA 3'UTR，而目前對(duì)于miR-98-5p通過(guò)靶向調(diào)控IGF2表達(dá)影響HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞對(duì)赫賽汀的敏感性，尚未見(jiàn)報(bào)道。

100例患者隨機(jī)分組后，觀察組54例，對(duì)照組46例，兩組的年齡、性別、病程和文化程度等方面分別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

本研究通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證miR-98-5p/IGF2軸對(duì)赫賽汀敏感性的影響，然后建立裸鼠異種移植腫瘤模型，進(jìn)一步探索二氫楊梅素對(duì)miR-98-5p/IGF2調(diào)控軸的影響，以及在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥性的可能機(jī)制。……