血清BDNF、CA125及HE4聯(lián)合用于卵巢癌診斷的效能分析

郭曉莉，陳艷梅

陜西省延安市人民醫(yī)院婦科，陜西延安 716000

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，由于早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于腫瘤晚期，而早期治療5年生存率遠(yuǎn)高于晚期治療，因此盡早地診斷對提高患者的生存率有著重要意義[1-2]。卵巢癌早期癥狀隱匿，單靠臨床癥狀遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能確診，所以就必須結(jié)合其他生化檢驗項目或影像學(xué)檢查以期盡早明確診斷，婦科查體、陰道超聲、腹部CT均可提示卵巢腫瘤的發(fā)展情況，操作簡單、創(chuàng)傷性小，但在實際臨床應(yīng)用中，對于卵巢癌的篩查和診斷準(zhǔn)確性參差不齊[3-5]。在其他相關(guān)研究中提到人體血清中某些生化指標(biāo)在卵巢癌的診斷中有著一定的價值，如血清糖類抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)、血清間皮素及血管內(nèi)皮生長因子C(VEGF-C)等，這幾項指標(biāo)在健康者血清中的水平與卵巢癌患者中存在明顯差異，因此可以作為卵巢癌早期診斷的檢測指標(biāo)[6-7]。本研究從2018年1月至2021年2月本院收治的卵巢癌疑似患者中選取223例作為研究對象，探討血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、血清糖類抗原125(CA125)及人附睪蛋白4(HE4)三者聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，選擇2018年1月至2021年2月本院收治的卵巢癌疑似患者223例作為研究對象，年齡32～68歲，平均(50.24±10.21)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明顯的臨床癥狀，臨床醫(yī)師結(jié)合病史與影像學(xué)檢查結(jié)果懷疑為卵巢癌者；(2)臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已經(jīng)確診患有卵巢膿腫、宮頸炎等生殖道疾病或其他惡性腫瘤者；(2)近期有相關(guān)藥物治療，對檢測指標(biāo)造成影響者；(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器原發(fā)性疾病。所有患者對本研究知情并同意。

1.2方法 采集所有患者晨起空腹外周靜脈血5 mL，室溫靜置30 min，采用高速離心機離心(上海醫(yī)用分析儀器廠，1 200 r/min離心10 min)，取上清液置于-80 ℃保存。采用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測血清BDNF、CA125及HE4水平，試劑盒均由德國羅氏公司提供，檢測步驟嚴(yán)格按照說明書進行操作。各指標(biāo)陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：血清BDNF>800 pg/mL、CA125>35 U/mL、HE4>140 pmol/L為陽性。所有患者最終均進行病理組織學(xué)檢查以明確診斷。

2 結(jié) 果

2.1病理檢查及血清BDNF、CA125、HE4檢測結(jié)果223例疑似患者經(jīng)病理檢查確診卵巢癌有180例，排除其他疾病43例，單項檢測及3項聯(lián)合檢測結(jié)果見表1～4。

表1 血清BDNF檢測結(jié)果與病理檢查結(jié)果對比(n)

2.2血清BDNF、CA125、HE4單項檢測與3項聯(lián)合檢測的診斷效能 血清BDNF、CA125、HE4聯(lián)合檢測的靈敏度、準(zhǔn)確率均高于單項檢測(P<0.05)；特異度對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，3項單項檢測的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表2 血清CA125檢測結(jié)果與病理檢查結(jié)果對比(n)

表3 血清HE4檢測結(jié)果與病理檢查結(jié)果對比(n)

表4 3項聯(lián)合檢測檢測結(jié)果與病理檢查結(jié)果對比(n)

表5 不同檢測方法診斷效能對比[n/n(%)]

2.3血清BDNF、CA125、HE4表達水平對比 病理檢查確診為陽性者血清BDNF、CA125、HE4表達水平均高于陰性者(P<0.05)，見表6。

表6 病理檢查陽性者與陰性者血清BDNF、CA125、HE4水平比較

3 討 論

卵巢癌是女性常見的生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，根據(jù)腫瘤的發(fā)展可分為4個階段，早期患者癥狀隱匿，因此難以及時發(fā)現(xiàn)，在確診時往往已經(jīng)是晚期，這時候再經(jīng)手術(shù)治療，5年生存率最高只有30%，而在早期進行手術(shù)治療5年生存率最高可達92%，因此盡早診斷在本病的治療中具有重大意義，尋找一種有效、準(zhǔn)確的診斷方法在臨床上已經(jīng)成為一項重要的研究內(nèi)容[8-10]。在卵巢癌的診斷中，現(xiàn)代影像學(xué)檢查和廣義腫瘤標(biāo)志物是極為重要的兩項內(nèi)容，其中臨床癥狀是先決條件，患者自感身體不適，長期出現(xiàn)不明原因的消化道或泌尿道癥狀，卵巢有激素分泌等其他功能障礙，或者在絕經(jīng)后觸摸子宮附件仍能觸及卵巢，在年輕女性中觸診發(fā)現(xiàn)卵巢腫大、固定、硬化等異常情況。對于早期可以觸摸到腫塊的患者需要結(jié)合影像學(xué)檢查定位診斷，而對于某些原發(fā)性腫瘤，可能存在卵巢外轉(zhuǎn)移并在盆腔中形成小結(jié)節(jié)，這種情況僅依靠一種影像學(xué)檢查是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。通過子宮直腸穿刺檢查、陰道后穹窿吸液涂片檢查以及腹水細(xì)胞學(xué)檢查來診斷卵巢癌也是一種較為準(zhǔn)確的診斷手段。除了上述診斷方法外，血清標(biāo)志物近年來更多地被應(yīng)用于臨床，有些研究中均將多種血清標(biāo)志物應(yīng)用于卵巢癌的診斷[11-12]。

HE4與CA125在臨床上都常作為卵巢上皮癌的檢測指標(biāo)，HE4最早被當(dāng)作與精子成熟相關(guān)的蛋白酶抑制劑，后來研究發(fā)現(xiàn)其在健康人體的卵巢組織中少量表達或不表達，而在卵巢癌患者體內(nèi)大量表達，因此可作為一項診斷卵巢癌的檢測指標(biāo)[13]。CA125在正常卵巢組織中不存在，而存在于卵巢上皮性腫瘤組織中，其作為檢測指標(biāo)時，單獨檢測的特異度、靈敏度比較低。BDNF是20世紀(jì)80年代國外首先發(fā)現(xiàn)的一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，能夠經(jīng)過信號刺激后釋放到細(xì)胞外，與膜上受體相結(jié)合形成信號通路，幫助下游原癌基因信號傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)一系列的腫瘤活動[14]。相關(guān)研究中證實，BDNF參與了卵巢癌組織的侵襲與轉(zhuǎn)移過程，在臨床上作為一項診斷指標(biāo)具有合理性，且在卵巢癌患者的預(yù)后中有一定的監(jiān)測價值[15-16]。癌細(xì)胞需要大量血供，會加速組織血管的增殖、生長，因此BDNF在許多人體惡性腫瘤中均存在異常表達，例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、卵巢癌等。本研究結(jié)果顯示，病理診斷為陽性者血清BDNF、CA125、HE4水平均高于陰性者(P<0.05)。在相關(guān)研究中提到健康人血清BDNF<800 pg/mL、CA125<35 U/mL、HE4<140 pmol/L，而卵巢癌患者血清這3項指標(biāo)水平則會呈現(xiàn)異常升高的狀態(tài)。魏秀麗等[13]研究中檢測不同卵巢疾病患者的血清間皮素、HE4、CA125及VEGF-C水平，結(jié)果顯示卵巢惡性病變患者與交界性腫瘤患者有3項均值均高于良性病變組(P<0.05)，隨著腫瘤惡性程度增加，這4種血清學(xué)指標(biāo)均值均升高(P<0.05)，與本研究結(jié)果具有共同之處。

有研究顯示，經(jīng)有效治療的卵巢癌患者體內(nèi)CA125水平明顯下降，若尚未到達正常范圍，提示有腫瘤細(xì)胞殘留的可能，95%的殘存腫瘤患者其血清CA125水平>35 U/mL[17]。除了腫瘤之外，其他婦科良性疾病患者也可能出現(xiàn)血清CA125的異常升高，如子宮內(nèi)膜疾病、卵巢囊腫、宮頸炎及子宮肌瘤等，因此單靠此項指標(biāo)遠(yuǎn)不能確診卵巢癌。另外，多數(shù)卵巢癌確診患者血清HE4水平都會出現(xiàn)升高，且其水平與年齡呈正相關(guān)，年齡越大HE4水平越高，健康人血清HE4水平<140 pmol/L，而在卵巢癌患者中則表現(xiàn)為高水平[18]。在本研究中，將血清BDNF、CA125、HE4單項檢測或3項聯(lián)合檢測應(yīng)用于卵巢癌的診斷中，結(jié)果顯示，3項聯(lián)合檢測的靈敏度、準(zhǔn)確率均高于各項單項檢測(P<0.05)，3項單項檢測的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。多項聯(lián)合檢測很好地彌補了單一檢測的不足，提高了對卵巢癌的診斷效能。蘇媛媛等[19]研究將HE4、CA125和D-二聚體(D-dimer)聯(lián)合用于卵巢癌早期篩查，結(jié)果顯示，卵巢癌組HE4、CA125和D-dimer水平顯著高于良性組和健康組(P<0.05)，良性組 HE4水平高于健康組(P<0.05)，說明 HE4在卵巢癌的診斷中相比之下更加有特異性，CA125、HE4聯(lián)合檢測的靈敏度(90.31%)高于 HE4(88.93%)、CA125(73.71%)以及D-dimer(64.89%)單項檢測，而三者聯(lián)合檢測的靈敏度(94.87%)不僅高于3項單獨檢測，還高于CA125、HE4二者聯(lián)合檢測(90.31%)，與本研究結(jié)果相同。

綜上所述，在卵巢癌的早期診斷中，應(yīng)用多種血清標(biāo)志物進行聯(lián)合檢測，準(zhǔn)確率較高，有助于疾病的早期診斷和治療。