肺癌患者中血清NSE、ProGRP、SAA的表達及與臨床病理特征的關系

饒 汕,李 森

陜西省漢中市中心醫院：1.胸外科；2.呼吸內科，陜西漢中 723000

肺癌是一種發生于支氣管黏膜或支氣管腺體的惡性腫瘤，其發病率逐年增加，位居惡性腫瘤第二位，而病死率卻高居所有腫瘤的首位，已嚴重威脅人類健康[1]。肺癌發病初期癥狀不明顯，容易與其他肺部疾病相混淆，造成誤診、漏診。大多數肺癌患者確診時已經發展為中晚期,錯過了最佳治療時期。晚期肺癌患者的5年生存率不足5%，但早期肺癌患者的5年生存率可達57%[2]。尋找肺癌的早期診斷指標以及腫瘤轉移的預測指標對提高患者的治療效果、改善患者預后具有重要意義。腫瘤標志物的檢測因具有方便、快捷、準確、有效的特點而在臨床廣泛應用。臨床上針對肺癌應用最廣泛的腫瘤標志物主要有癌胚抗原(CEA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)等。NSE分布于神經元以及神經內分泌細胞中，在多種腫瘤中可異常升高，尤其是小細胞肺癌[3]； ProGRP是從胃組織中分離出來的一種新的激素類腫瘤標志物，廣泛分布于胃神經纖維以及肺神經內分泌組織，由于半衰期長而廣泛應用于肺癌的診斷及病情監測[4]；血清淀粉樣蛋白A(SAA)由巨噬細胞和成纖維細胞在肝臟合成，惡性腫瘤尤其是已發生轉移的患者SAA水平常常明顯升高[5]。這些指標在腫瘤中均有一定診斷價值，但由于器官異質性的原因，靈敏度和特異度上均存在一定不足。本研究旨在探討肺癌患者血清NSE、ProGRP、SAA水平的變化以及與患者臨床病理特征的關系，并采用ROC曲線進行NSE、ProGRP、SAA的診斷效能分析，以期為肺癌的早期診斷、改善預后提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年1月至2020年12月本院收治的肺癌患者108例作為肺癌組、肺部良性病變患者100例作為良性組。肺癌組患者中男70例，女38例；年齡30～80歲，平均(57.9±8.8)歲。肺癌組納入標準：(1)符合原發性肺癌的診斷標準；(2)均經病理學、影像學確診；(3)卡氏功能狀態(KPS)評分在60分以上且預計生存期不低于6個月；(4)初診且未進行治療；(5)臨床資料完整，患者依從性高。肺癌組排除標準：(1)肝、腎功能嚴重受損；(2)合并免疫系統疾病或嚴重心臟疾病；(3)合并血液系統疾病或其他惡性腫瘤；(4)有嚴重傳染性疾病；(5)妊娠期或哺乳期婦女；(6)有精神疾病史。良性組患者中男64例、女36例，平均年齡(58.2±8.7)歲。良性病變患者均經組織病理活檢和影像學進行確診，無其他惡性腫瘤史。收集同期在體檢中心進行健康體檢的100例體檢健康者作為對照組，其中男64例、女36例，平均年齡(58.5±8.8)歲。3組研究對象性別、年齡比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2檢測方法 所有研究對象于清晨8時左右空腹抽取靜脈血2管，每管3 mL,一管注入無添加劑干燥真空管中，另一管注入含分離的膠促凝管中，顛倒混勻數次后室溫靜置30 min，3 000 r/min 離心10 min，取上清液進行檢測。NSE、ProGRP檢測采用雅培i4000全自動化學發光儀及其配套試劑，SAA檢測采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀，2 h內完成所有項目的檢測。所有步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行操作，室內、室間質評均在控。

2 結 果

2.1各組研究對象的血清NSE、ProGRP、SAA水平比較 肺癌組患者的血清NSE、ProGRP、SAA水平明顯高于良性組及對照組，良性組患者的血清NSE、ProGRP、SAA水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組研究對象的血清NSE、ProGRP、SAA水平比較

2.2肺癌患者NSE、ProGRP、SAA的診斷效能分析 根據ROC曲線結果顯示3項聯合檢測的AUC、靈敏度、特異度分別為0.922、90.0%、84.6%，優于任意一項單獨檢測的診斷效能，具體見表2。

表2 肺癌患者NSE、ProGRP、SAA的診斷效能分析

2.3不同臨床病理特征的肺癌患者中血清NSE、ProGRP、SAA水平比較 將肺癌患者按不同臨床病理特征進行分組，比較血清NSE、ProGRP、SAA水平。結果顯示，在有吸煙史、腫瘤最大徑≥5 cm、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、低分化、小細胞肺癌、有淋巴結轉移、有遠處轉移的肺癌患者中血清NSE、ProGRP、SAA水平明顯高于無吸煙史、腫瘤最大徑<5 cm、TNM分期Ⅰ～Ⅱ期、高分化、非小細胞肺癌、無淋巴結轉移、無遠處轉移的患者 (P<0.05)，見表3。

表3 不同臨床病理特征肺癌患者中血清NSE、ProGRP、SAA水平的比較

3 討 論

隨著經濟的不斷發展，全球環境污染問題日益加劇，再加上吸煙人群的增加，肺癌的發病率和致死率每年都在急劇上升。2018年全世界肺癌的新發病例達到209.4萬，而死亡病例達到176.1萬[6]。肺癌患者大多數確診時已經進展到了晚期，導致治愈率較低。據統計，我國肺癌患者總體5年生存率僅為24.81%[7]。雖然目前肺癌的治療方式得到了很大的改進，但很多患者由于缺乏有效的早期診斷和預后監測的指標，導致治療效果仍然較差。臨床上對肺癌的診斷主要依靠影像學，最終診斷的金標準仍然是病理檢查，但因其創傷性大，患者依從性較低。腫瘤標志物是在腫瘤生長、發展過程中形成的特異性產物，因其檢測創傷性低、快速、便捷，適合用于肺癌的早期篩查。但不同器官的腫瘤標志物也存在差異，因此尋求肺癌的早期診斷指標以及腫瘤轉移的監測指標對提高患者的治愈率、改善預后具有重要意義。

NSE是一種糖酵解途徑的烯醇化酶，廣泛存在于神經元和神經內分泌組織中，當人體的正常細胞轉變為惡性細胞時，新陳代謝的加快將導致細胞表面表達的糖原增加，從而導致其在血清中水平上升。NSE是肺癌和神經母細胞瘤的特異性腫瘤標志物，可用于腫瘤的鑒別診斷以及復發轉移的監測[8]。胃泌素釋放肽(GRP)主要功能是刺激胃內G細胞分泌胃泌素，收縮平滑肌，促進細胞間相互作用。而ProGRP作為GRP前體，在人體內水平更穩定，半衰期更長，更能反映肺癌的臨床情況[9]。SAA屬于急性時相反應蛋白，在肝臟生成并分泌入血。它是一種多功能細胞因子，可在多種免疫細胞表達，在細胞的生長、分化中發揮重要作用。一些腫瘤細胞相關的巨噬細胞可以通過旁分泌路徑釋放SAA，重塑腫瘤生長微環境，促進腫瘤的惡化[10]。本研究中，肺癌組患者的血清NSE、ProGRP、SAA水平明顯升高，說明這些指標與肺癌的發生、發展密切相關。這主要與肺癌細胞的異常增殖、侵襲與轉移有關，其水平與腫瘤的負荷呈正相關，可用于肺癌的診斷、分期及預后中，這在黃遠東等[11]的報道中也有體現。在此基礎上根據不同臨床病理特征將肺癌組患者進行分組，發現在有吸煙史、腫瘤最大徑≥5 cm、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、低分化、小細胞肺癌、有淋巴結轉移、有遠處轉移的肺癌患者中血清NSE、ProGRP、SAA水平明顯高于無吸煙史、腫瘤最大徑<5 cm、TNM分期Ⅰ～Ⅱ期、高分化、非小細胞肺癌、無淋巴結轉移、無遠處轉移的患者(P<0.05)。吸煙是誘發肺癌的常見原因，煙草可刺激呼吸道產生活化的Th2細胞從而促進腫瘤細胞的生成[12]；腫瘤的最大徑隨著病情進展程度而逐漸增大，與惡性程度密切相關，腫瘤最大徑≥5 cm的患者血清NSE、ProGRP、SAA水平明顯升高，因此腫瘤最大徑是腫瘤臨床分期和選擇治療方式的重要影響因素[13]；對TNM分期的研究顯示，Ⅲ～Ⅳ期患者血清NSE、ProGRP、SAA水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，表明TNM分期與腫瘤的惡性程度呈正相關[14]；腫瘤分化程度低、病理類型為小細胞肺癌、有淋巴結轉移及遠處轉移的患者血清NSE、ProGRP、SAA水平明顯升高，這些指征均與腫瘤的發生、發展密切相關[15]。CEA、NSE、ProGRP、SCC-Ag、SAA等多種腫瘤標志物均可應用于肺癌的輔助診斷，單項檢測的靈敏度和特異度不是很理想，聯合檢測能提高準確率，減少漏診的發生。本研究為肺癌的早期診斷篩選了NSE、ProGRP、SAA 3項指標，并利用ROC曲線對這3項指標進行了診斷效能分析，結果顯示，單項檢測存在靈敏度和特異度上的不足，而聯合檢測的靈敏度、特異度可分別達到90.0%、84.6%，優于任意一項單獨檢測。張桐睿等[16]的研究報道顯示，肺癌的早期診斷僅靠檢測單項腫瘤標志物是無法實現的，NSE、ProGRP等多項指標聯合檢測可以提高肺癌的檢出率，降低漏診率。卜曉敏等[17]的報道也指出,SAA聯合腫瘤標志物檢測可明顯提高肺癌診斷的準確率。因此，臨床需積極監測NSE、ProGRP、SAA水平以便于評估肺癌的進展情況，為臨床制訂治療方案提供參考。

綜上所述，肺癌患者NSE、ProGRP、SAA水平明顯升高，而且與患者臨床病理特征密切相關，NSE、ProGRP、SAA聯合檢測有利于肺癌的早期診斷以及病情評估。但本次研究屬于回顧性研究，標本量較小，且來自同一個醫院，可能存在一定偏差，有待日后進行前瞻性設計、大樣本量研究來驗證結果的準確性。