基礎有機化學教學與前沿科學研究的融合
——共價有機骨架材料的成鍵方式

宋肖鍇，羅世鵬，張慧，劉維橋，徐慶，史壯志

1江蘇理工學院化學與環境工程學院，江蘇 常州 213001

2中國科學院上海高等研究院，低碳轉化科學與工程重點實驗室，上海 201210

3南京大學化學化工學院，南京 210023

培養全面發展的高素質創新型人才是大學教育的本質和核心功能，而人才培養的直接責任人是高校教師。目前，很多高校教師，特別是研究型大學教師的工作側重于科學研究。教育部陳寶生部長強調：“高校教師不管榮譽多高，老師是第一身份、教書是第一工作、上課是第一責任。”因此，如何做好科研和教學的平衡是高校教師需要認真思考的問題。

筆者認為，科研和教學是非矛盾體，是相輔相成的有機融合體。第一，從教師的角度出發，將科研成果轉化為教學資源，實現科教融合，能夠提升教師的教學自信心，亦能吸引學生參與科研實踐，實現科研和教學雙贏[1,2]。第二，從“學生中心”角度出發，科教融合能夠豐富教學內容，讓學生深層次掌握和消化所學知識點，培養學生運用知識解決復雜問題的能力；可以開闊學生的科研視野，激發學生的科研熱情。第三，科教融合是渾然天成的“思政元素”，學生可以從科研成果中感受科研之嚴謹、艱辛，以及對社會進步的貢獻，從而增強學生的專業認同感，培養學生勇于探索的創新精神和勇于擔當的社會責任感[3]。因此，科教融合能夠充分發揮教師科研對教學的促進作用，提升課程內涵與質量，成為高素質人才的培養的一個重要環節[4]。

有機化學是化學與化工、藥物化學和生命科學專業的重要專業基礎課，也是材料、環境、能源工程等其他相關專業的必修課程。因此，學好有機化學基本理論知識，能夠為后續的專業課學習、創新實踐訓練或深造打下扎實的理論基礎。高校有機化學課程內容一般只涉及有機理論和基礎有機化學反應，其知識點繁瑣、難以記憶，學生易產生畏懼心理[5]。因此，將有機化學基本反應在現代精細化工領域、基礎科學研究中的應用融入有機化學課堂教學，能夠展現化學的魅力和貢獻，增強學生對化學專業的認同感，理解基礎有機化學反應在解決實際復雜問題中的應用。

有機化學與材料科學的交叉與滲透，使得基于有機化學反應的新型功能材料成為了材料研究領域的前沿。例如，以六炔基苯為單體，通過催化偶聯反應制備得到的石墨炔，是一種具有優良化學穩定性、豐富碳化學鍵和較大共軛體系的新材料，在儲能和催化領域展現出巨大的應用潛能[6]。再如，利用有機基元反應可以制備有機多孔材料(如共軛微孔聚合物、多孔有機聚合物等)。這些有機聚合物是通過動力學控制的反應從而生成不可逆的共價鍵合成的，是具有無序孔道結構的有機非晶態聚合物。

共價有機框架材料(covalent organic framework，COF)是有機結構單元通過可逆共價鍵形成的結晶性多孔有機聚合物[7]。COF材料合成方法是基于動態共價化學(dynamic covalent chemistry，DCC)，這種方法通過熱力學控制“成鍵–斷鍵–再成鍵”的方式形成可逆共價鍵，并伴隨“自我診斷”和“自我修復”的過程，最終形成一個結構有序、熱力學穩定的有機晶態聚合物。COF材料具有良好的化學穩定性、規整可調的孔道、高比表面積、大π共軛結構等特點，在催化、吸附、儲能等領域展現出應用價值。

COF材料的發展，主要取決于有機化學反應的成功選擇和合成條件的不斷優化。根據動態共價化學的特性，COF的合成應該選擇可逆有機化學反應，例如醛酮羰基與胺衍生物的親核加成反應是典型的可逆反應，基于碳氮雙鍵(亞胺類、腙類)的COF材料被科研工作者廣泛合成與研究。本文重點闡述共價有機框架材料的成鍵方式(包括C―N鍵、C―C鍵和C―O鍵)與有機化學反應的關聯，探究基礎有機化學教學與前沿科學研究融合的可行性和途徑。

1 有機化學反應與COF成鍵方式的關聯

1.1 C―N鍵的形成

有機化學教學內容中C―N鍵的成鍵方式主要有以下幾種：1) 氮原子對飽和碳原子的親核取代反應，如鹵代烴與氨/胺的反應生成胺(鹵代烴的親核取代反應)；2) 氮原子對不飽和碳原子的親核加成-消除(親核取代)反應，如酰氯、酸酐或羧酸酯與氨/胺的親核取代反應制備酰胺(羧酸衍生物的親核加成-消除反應)；3) 氮原子對不飽和碳原子的親核脫水縮合反應，如醛酮與氨/氨衍生物的縮合反應生成亞胺、肟、腙類化合物(醛酮的親核加成反應)；4) 氮原子對不飽和碳原子的親核加成反應，如氨/胺對碳碳雙鍵的加成(Michael反應)。根據動態共價化學原理，基于C―N鍵COF的合成主要通過氮原子對不飽和碳原子的縮合反應得到。此外，基于Michael反應的COF合成也有報道。

1.2 C―C鍵的形成

本文中所述的C―C鍵是指碳碳雙鍵的形成。在有機化學中碳碳雙鍵的制備方法包括：1) 鹵代烴的消除反應(鹵代烴的β-消除反應)；2) 醇的分子內脫水反應(醇的β-消除反應)；3) 羥醛縮合反應制備α,β-不飽和羰基化合物(醛酮α-H的反應)；4) Knoevenagel反應(縮合反應)；5) Wittig反應(葉立德的反應)；6) Hofmann消除反應(季銨堿的消除反應)等。而近期發展的碳碳雙鍵連接型COF，是通過羥醛縮合反應、Knoevenagel反應，以及類Wittig反應(Horner-Wadsworth-Emmons反應)制得。

1.3 C―O鍵的形成

常見的C―O鍵的成鍵反應包括：1) 鹵代烴的親核取代反應，即鹵代烴與醇鈉或酚鈉反應制備醚(Williamson法)；2) 醛酮與醇的親核加成反應制備半縮醛和縮醛(醛酮的親核加成反應)；3) 羧酸及其衍生物的醇解生成酯(羧酸衍生物的親核加成-消除反應)。基于C―O鍵成鍵形式的COF可以通過活潑鹵代芳烴的親核取代反應、酯交換反應制備得來。

2 COF成鍵方式與課程教學的融合途徑

2.1 消化鞏固型知識點

有機化學中關于醛酮羰基的親核加成反應是整個課程的重點和難點。醛酮羰基與氨及其衍生物的反應是構筑C―N鍵的主要反應之一。諸多著名的有機化學反應，例如Aldol reaction、Knoevenagel reaction、Wittig reaction等都在該章節中講解。而基于C―N鍵和C―C鍵的COF材料，都是基于上述重要有機化學反應制備而來。COF作為補充教學資源引入課堂，具備得天獨厚的“可視化”效果。首先，COF材料對稱有序的周期性二維、三維結構具有極強的美學吸引力；其次，新穎的晶體結構示意圖能夠更加立體地展現成鍵模式和環境。因此，可以幫助學生理解和鞏固對應的成鍵反應，達到良好的教學效果。

2.1.1 羰基與氨及其衍生物的縮合反應(Condensation)

在講解醛酮羰基的親核加成反應時，我們會講解與氨及其衍生物發生的親核加成脫水反應，即縮合反應。亞胺是由醛和胺縮合生成。一般情況下，脂肪胺生成的亞胺極不穩定，而芳醛與伯胺生成的亞胺穩定，并且可以被還原制備仲胺(圖1a)。采用該縮合反應和對應的還原反應，首例基于碳氮雙鍵的COF-300[8]和對應的碳氮單鍵COF-300-AR[9]被成功制備(圖1b)。肼與醛縮合生成腙。如圖1c所示，2,5-二乙氧基對苯二甲酰肼與三齒醛縮合合成COF-42[10]。

圖1 (a) 苯甲醛和苯胺縮合生成亞胺，及其還原生成仲胺；(b) 碳氮雙鍵連接COF-300及碳氮單鍵連接COF-300-AR的合成；(c) 碳氮雙鍵連接COF-42的合成

2.1.2 Knoevenagel condensation

Knoevenagel縮合反應是指具有活潑亞甲基的化合物(丙二酸酯、β-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯、丙二腈等)在催化劑作用下，與醛酮縮合生成α,β-不飽和化合物的反應(圖2a)。Knoevenagel縮合反應可以形成缺電子的碳―碳雙鍵實現碳鏈增長，而且其縮合產物具有較高的反應活性，可以進行各種化學轉化，在有機合成中應用特別廣泛。Knoevenagel縮合反應被成功應用于COF材料的合成中(圖2b)[11]。作為知識點的鞏固訓練，可以讓學生在課堂上快速解析sp2C-COF的成鍵機理。

2.1.3 酯交換反應(Transesterification reaction)

酯交換反應(Transesterification)是羧酸酯與醇(酚)在酸或堿的催化下生成一個新的酯和一個新的醇的親核加成-消除反應。在授課時，我們強調在有機合成中，可將低級醇的酯通過酯交換反應，將低級醇蒸出，生成不易揮發醇的酯(圖2c)。在此基礎上，我們可以介紹酯交換反應被巧妙地應用到COF材料的制備中。COF-119是首例基于酯交換反應制得的COF材料，反應所用的酯和醇單體都需要經過試驗的篩選和優化(圖2d)[12]。

圖2 (a) 苯甲醛和丙二腈發生的縮合反應；(b) 碳碳雙鍵連接的sp2C-COF的合成；(c) 丙烯酸甲酯與丁醇發生的酯交換反應；(d) 酯鍵連接的COF-119的合成

2.2 拓展探究型知識點

隨著COF材料研究的不斷深入，很多新的成鍵方式被開發，一些有機化學課程中不常見的有機化學反應被應用于COF的合成。面對這些新的知識，需要鼓勵學生采用探索性學習方法，結合創新實踐，運用所學知識解決實際問題。讓學生在掌握新知識的同時，體驗、理解和運用科學方法，培養創新精神和實踐能力。

2.2.1 縮合反應-互變異構(Condensation-Tautomerism)

在有機化學中，酮-烯醇互變異構(Keto-Enol Tautomerism)是指因醛酮和烯醇之間的化學平衡，醛酮和烯醇稱為互變異構體。由于醛酮羰基具有酸性α-H，在不同的PH值下進行質子轉移，形成酮式和烯醇式(圖3a，3b)。如圖3a所示，氧原子和α-C都有帶有部分負電荷。因氧的電負性較大，能更好地容納負電荷，故共振結構式(II)的貢獻較大。所以，一般含一個羰基且結構較簡單的醛酮的烯醇式含量很少，即酮式相對穩定。學生掌握酮-烯醇互變異構，對后續學習醛酮α-H的反應(鹵仿反應、羥醛縮合反應等)具有重要的作用。Banerjee等[13]用1,3,5-三甲酰基間苯三酚(Tp)和芳香二胺(Pa-1、Pa-2)為構筑單元合成了在酸和強堿中穩定的β-碳基烯胺COF材料。合成過程中首先形成碳氮雙鍵COF，然后進行不可逆的烯醇-酮互變異構形成β-碳基烯胺鍵(圖3c)。β-碳基烯胺連接的COF具有很強的化學穩定性。通過這個知識點的拓展，可以讓學生更加深刻地理解“互變異構”，以及互變異構對納米材料化學穩定性的影響。

圖3 (a) 堿性條件下酮-烯醇互變異構；(b) 酸性條件下酮-烯醇互變異構；(c) β-羰基烯胺COF (TpPa-1)的烯醇-酮互變異構

2.2.2 Michael加成反應

Michael加成反應是由活潑亞甲基化合物形成的碳負離子，對α,β-不飽和羰基化合物的碳碳雙鍵的共軛加成反應。Michael加成反應是有機化學中的經典反應，是有機合成中用以增長碳鏈、合成帶有各種官能團有機化合物最有價值的有機合成反應之一，是構筑C―C鍵最常用的方法之一。在有機化學課程中，我們講授利用Michael加成是合成1,5-二羰基化合物最有效的方法(圖4a)。因此，該反應不僅是有機化學、有機合成課程中十分重要的知識點，而且是有機合成領域重要的研究熱點。

在此基礎上，我們可以把知識點進行拓展。讓學生了解Michael加成除了能夠構筑C―C鍵，還能構筑C―N鍵。氮親核試劑和α,β-不飽和羰基化合物的氮雜-Michael加成反應(aza-Michael addition)是構筑C―N鍵有效途徑之一。其中胺類化合物具有較強的親核性，因此可作為氮親核試劑與α,β-不飽和羰基化合物發生aza-Michael addition，從而構建各種新的C―N鍵(圖4b)。學生掌握了aza-Michael addition反應機理后，我們可以進一步拓展基于aza-Michael addition COF (3PD)的合成(圖4c)[14]，并要求學生利用課余時間去探究COF (3PD)的成鍵機理(圖4d)。

圖4 (a) Michael加成反應機理(1,5-二羰基化合物的合成)；(b) aza-Michael addition構筑C―N鍵；(c) 基于aza-Michael addition COF (3PD)的合成；(d) COF (3PD)的成鍵機理

2.2.3 醛羰基的親核加成反應(Nucleophilic addition)

對于醛酮與氨/胺通過縮合反應生成亞胺這個知識點，學生在有機化學課堂已牢固掌握。在此基礎上，我們可以講授縮醛胺的合成。在合適的反應條件下，醛酮與胺反應生成的亞胺，可以繼續被胺進攻，生成縮醛胺(aminal)。這一反應也被巧妙地應用到COF材料的合成中。中國科學院上海有機化學研究所趙新課題組選擇D2h對稱的四醛單體和仲胺(哌嗪)通過溶劑熱聚合，得到了晶型縮醛胺連接的COFs (Aminal-COF)材料(圖5a)[15]。亞胺與胺的親核加成反應是如何進行的呢？這個可以作為思考題，讓學生利用課余時間通過文獻查閱等形式去積極探索COF的成鍵機理(圖5b)。

圖5 (a) 基于縮醛胺連接的Aminal-COF-1的合成；(b) 筆者提出的成鍵機理

2.2.4 羥醛縮合反應(Aldol condensation)

有機化學教學中講解的羥醛縮合反應一般是指在酸或堿催化下，含有α-H的醛(酮)相互作用，生成β-羥基醛(酮)或α,β-不飽和醛(酮)的反應(圖6a)。羥醛縮合反應在合成中是增長碳鏈建造分子骨架的一類重要反應。通過羥醛縮合，可將小分子轉化成大分子；又可在產物中引入多個官能團(羥基、羰基、雙鍵)，極大地增強了化合物的反應性能，所以該反應在有機合成中有著極廣泛的用途。Yaghi課題組[16]報道的碳碳雙鍵連接COF所涉及的羥醛縮合反應中兩個構筑單體分別是二醛和2,4,6-三甲基-1,3,5-三嗪(圖6b)。學生須充分理解羥醛縮合反應中所述的活潑α-H不僅僅特指醛酮的α-H，而是可以擴展到其他含有活性α-H的化合物。例如，化合物2,4,6-三甲基-1,3,5-三嗪，甲基上的H原子受到三嗪環中吡啶-N的影響，具有較高的活性，從而能作為親核試劑對羰基進行親核加成(圖6c)。

圖6 (a) 堿性催化羥醛縮合反應機理(以乙醛自身縮合為例)；(b) 基于碳碳雙鍵連接的COF-701的合成；(c) COF-701碳碳雙鍵成鍵機理

2.2.5 類Wittig反應(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)

在醛酮的親核加成反應中，磷葉立德的碳負離子與醛、酮的加成反應稱之為Wittig反應。這是選擇性合成烯烴的一個極有價值的方法，是學生要掌握的知識點。Wittig反應機理如圖7a所示，反應形成“內鏻鹽”結構，還包括四元環過渡態。作為知識點的拓展，我們可以向學生介紹一個類Wittig反應，Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反應。HWE反應用穩定的磷酸酯碳負離子代替磷葉立德，與醛酮反應生成以反式為主的烯烴產物(圖7b)。在此基礎上，學生可以利用課余時間，去探索基于HWE反應的COF (2D-PPQV2)的合成及成鍵機理(圖7c)[17]。

圖7 (a) Wittig反應制備碳碳雙鍵機理；(b) Horner-Wadsworth-Emmons反應機理；(c) 碳碳雙鍵連接COF (2D-PPQV2)的合成

2.2.6 芳香親核取代反應(Nucleophilic aromatic substitution)

在鹵代烴的親核取代反應中，我們強調只有鹵代脂肪烴才可以發生親核取代反應。而鹵代芳烴由于鹵素原子與芳環間的p–π共軛效應，C―X鍵的鍵能增強而不易斷裂。因此，鹵代芳烴一般不能發生親核取代反應。然而鹵代芳烴的芳香親核取代反應是一種重要的有機合成方法，具有廣泛的應用價值。如圖8a和8b所示，若親核試劑的親核能力一定，當芳環上取代基(如鹵素)鄰、對位有吸電子基團存在時，可以促進親核取代反應進行。其次，離去基團的電負性越大，反應越容易發生，如反應活性ArF >> ArCl > ArBr > ArI。因此，活化的鹵代芳烴可以與醇或酚反應形成C―O鍵。在理解了上述反應機理之后，我們便可以向學生介紹COF-316的合成。從圖8c可以看出，COF-316所用的氟代芳烴四個氟原子鄰位碳原子上帶有吸電子基團氰基，氰基進一步增強了C―F鍵的親電性，導致該氟代芳烴具有很強的親核取代反應活性[18]。作為課后提升練習，要求學生結合圖8b所示反應機理，書寫出二氧芑連接的COF-316的成鍵機理(圖8d)。

圖8 (a) 芳香親核取代的加成消除機理；(b) 吸電子基團對芳香親核取代反應中間體的穩定作用；(c) 二氧芑連接的COF-316的合成；(d) 二氧芑的成鍵機理

這里我們必須指出，鹵代芳烴的芳香親核取代反應一般被認為是不可逆反應。因此，COF-316是通過不可逆有機化學反應制備得來。為什么不可逆有機化學反應可以制備出晶型COF材料呢？這是一個值得思考和探究的科學問題。可以鼓勵學生通過文獻調研或者科研實踐去尋找答案。

2.3 COF研究的思政元素

高校教師在有機化學課程中傳授理論知識的過程中還要突顯價值的導向作用，挖掘有機化學思政元素，將有機化學課程建設成為育人思政課程[19,20]。COF材料的研究是有機化學課程一個渾然天成的思政元素。

第一，COF材料是基于動態共價化學的可逆有機化學反應合成而來，而基于不可逆的有機化學反應，一般只能得到非晶態有機聚合物。不可逆反應雖然反應速率快，但是無法得到完美的晶態產物；而可逆反應雖經歷了“成鍵–斷鍵–再成鍵”的復雜過程，但最終得到了晶態產物。如果在反應體系中引入競爭反應單元，進一步控制反應速度，甚至可以得到大顆粒COF單晶。COF合成反應的選擇傳遞出“欲速則不達”的道理。從化合物制備的角度來說，可逆反應是不利的，必須要通過嚴格控制反應條件(例如控制反應底物的摩爾比，或者降低產物/副產物在體系中的濃度)，來使反應向產物方向移動。而COF的合成正是充分利用了這種“不利因素”，把不利因素巧妙地轉化為有利因素，甚至把缺陷做成“特點”，這往往是讓事情扭轉乾坤的成功秘訣。

第二，一些不可逆的有機化學反應(如鹵代芳烴的芳香親核取代反應)已經被證實可以制備COF材料。從這些“例外”可以看出，凡事沒有絕對，任何事情都有多面性，具體問題要具體分析。特別是在科學研究中，我們要用于挑戰固有認知，用實踐檢驗真理。

第三，COF材料的成功合成，需要科研工作者對反應條件進行嚴謹的篩選和優化。不同的反應構筑單元需采用不同的催化劑、溶劑體系、反應溫度、反應時長，以及不同的后處理過程，這都需要科研人員進行不斷的探索。如圖2d所示的酯交換反應中，兩種常見的酯對苯二甲酸二甲酯和對苯二甲酸二苯酯都不能發生該酯交換反應。假如科研人員在摸索階段就此放棄，新型酯鍵鏈接COF材料仍未面世。因此，從COF合成條件的不斷優化，可以告訴學生任何事情的成功都不是輕易得來的，成功的背后都有艱辛和汗水；遇到挫折不能輕易放棄，唯有不斷嘗試新的方法，唯有堅持，方有成功的機會。

第四，COF材料的研究，包括新有機反應的選擇、新反應條件的探索，以及COF材料在新研究領域的應用，都需要科研工作者繼續貢獻出智慧和實踐。學生可以在學好理論知識的基礎上，認真思考和探索新型COF材料的設計合成，積極參與相關教師的科研工作，增強自己的創新意識，鍛煉自己的科研能力。

3 結語

本文以大學有機化學課程為例，從有機化學與材料科學交叉融合的一個細分研究領域——共價有機框架材料的成鍵方式，來闡述有機化學課程中引入最新研究成果的必要性和可行性。首先，與傳統的有機化學教學內容呈現方式不同，COF材料精美的晶體結構引人入勝，兼具專業性、美觀性和新穎性，非常適合作為補充教學資源；其次，COF材料成鍵方式是基于常見的或發展的經典有機化學反應。如表1所示，根據成鍵類型，可以合理地將其分成消化鞏固型和拓展探究型兩種知識點，難易結合，易于學生從理解到探究全面接觸和了解科學研究。第三，COF材料是不可多得的有機化學思政元素。從COF材料的合成反應選擇和合成條件的優化，可以凝練出多條思政元素(表1)，讓學生在基礎理論知識學習過程中感知正確的價值取向以及銳意進取、勇于創新的責任擔當。

表1 COF的成鍵類型與有機化學反應的關聯

雖然COF材料的成鍵形式是理想的補充教學資源，但是課程教學與科研前沿的有效融合還有很多細節需要我們認真思考和探索[21]。(1) 作為補充教學資源，不能喧賓奪主，而是側重于培養學生綜合運用知識解決實際復雜問題的能力，引導學生對科研的關注；(2) 傳統教學內容與課時相對固定，大學有機化學普遍具有知識點多、課時緊張的特點。拓展知識的引入，需要更加合理地安排內容和課時。教師應該不斷更新和優化教學內容，同時充分調動學生利用課余時間學習創新型知識的積極性；(3) “以學生為中心”，突出學生在教學評價中的主體地位，積極探討科教融合教學模式的教學效果。

最后，筆者對本文作如下說明：第一，隨著有機化學學科的快速發展，新的合成方法、新催化劑不斷涌現；有機化學與其他領域的交叉融合也促進了其他學科的發展。因此，諸多有機化學科研前沿可以成為有機化學課程的融合元素，而本文僅僅從某一個細分研究領域出發，歸納了該研究領域成果與有機化學的融合形式與途徑。第二，本文相對完整地總結了COF成鍵方式與有機化學反應的關聯，但并不意味要將所有關聯點在有機化學課程中悉數講述，而應根據課程的實際情況，選擇其中的一個或多個進行講解。第三，本文作為科教融合的一個案例，希望能夠指導高校教師如何挖掘專業領域的學科前沿，并將其與相應的專業課程進行科教融合。