不同胃殘余量閾值對重癥患者腸內營養效果的Meta分析和試驗序貫分析

米元元 田飛 黃海燕 劉靜蘭 桂升敏

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院重癥醫學科，湖北 武漢 430022；2.鄭州大學公共衛生學院，河南 鄭州 450001；3.宜昌市中心人民醫院急危重癥醫學科，湖北 宜昌 443003；4.宜昌市第一人民醫院重癥醫學科，湖北 宜昌 443000)

腸內營養(enteral nutrition,EN)是危重癥患者重要的喂養方式，能幫助患者補充營養物質，維持和改善胃腸黏膜細胞結構和功能的完整性，提高機體免疫功能[1- 2]。重癥患者因其常伴有胃腸蠕動減慢和胃排空延遲，在臨床工作中EN并發癥有較高的發生風險，其中最重要的因素是胃殘余量(gastric residual volume,GRV)的管理[3]。有研究[4]認為，GRV增加體現出EN的耐受性差，EN的相關并發癥發生率隨之升高。因此，臨床上GRV監測被常規用于評估EN治療患者的進食耐受性和并發癥的發生風險，根據患者GRV調節EN的輸入速度或是否中止EN[5]。然而，近年來對GRV監測運用于臨床的科學性和有效性的質疑也不斷，學者王濯等[6]認為，是否對EN患者進行GRV監測，并不影響其并發癥發生風險。美國腸外腸內營養協會(ASPEN)和重癥醫學會(SCCM)在營養治療指南中不建議常規監測GRV[7]。此外，對于GRV閾值的設定，國外多項研究[8-10]認為，GRV閾值應以500 mL標準可增加重癥患者腸內營養的攝入量，降低營養喂養不足的風險。國內胡延秋等[11]構建的腸內營養指南推薦：GRV閾值為200 mL，當GRV >200 mL時，應立即進行床旁評估，結合腹部體格檢查，調整鼻飼量，選擇合適的喂養方法。對于GRV閾值國內外設定的存在不同，尚無相關研究證實。鑒于此，本研究檢索國內外EN的重癥患者GRV不同閾值的隨機對照試驗或類實驗研究進行Meta分析，并結合國內的人種學和疾病特點，探索國內腸內營養GRV的閾值，以期為我國臨床醫務人員在評判胃殘余量時提供借鑒。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 以主題詞和自由詞相結合的方式，計算機系統檢索Cochrane library、PubMed、Web of Science、Embase、CINAHL、CNKI、萬方數據庫、CBM及維普數據庫，檢索時限從建庫至2020年11月，檢索語言為中文和英文。中文檢索策略：(重癥OR危重癥患者OR重癥監護病房) AND (腸內營養OR管飼) AND (胃殘余量 OR 胃殘留量 OR 胃潴留量) AND (隨機對照 OR 臨床對照)；英文檢索策略：(ICU OR critical* ill OR intensve care unit*)AND (enteral nutrition* OR tube feed*) AND (gastric residual volume OR stomach residual volume OR gastric residual content*) AND (random*controlled trial * OR RCT OR placebo OR clinic* controlled trial*)；為保證檢索的全面性，回顧本研究納入文獻的參考文獻，并進行引文追蹤。以 “PubMed”數據庫為例，具體檢索策略，見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 (1)研究類型：隨機對照試驗或類試驗。(2)研究對象：使用EN的重癥患者。(3)干預措施：干預組GRV閾值設置250～500 mL，或干預組不設置上限閾值，GRV控制在患者不出現嘔吐為限。(4)對照措施：對照組GRV閾值設置在150～250 mL。(5)結局指標：腹脹發生率、腹瀉發生率、反流發生率、嘔吐發生率、肺炎發生率和營養達標率等指標。

1.2.2排除標準 (1)重復發表的文獻。(2)原始數據不全或無法獲取全文的文獻。(3)文獻質量評價等級為C的文獻。

1.3文獻質量評價 本研究采用Cochrane風險偏倚評價工具[12]，由2名經過循證方法學培訓的研究員分別獨立進行質量評價。評價內容包含7個偏倚條目。每一個條目分“低偏倚風險(low risk)”“不清楚(unclear risk)”“高偏倚風險(high risk)”。完全滿足上述標準，發生各種偏移的可能性最小為A級；部分滿足，發生偏倚的可能性中度為B級；完全不滿足，發生偏倚的可能性高為C級。當文獻納入和質量評價不一致時，與第3名研究者進行協商。

1.4數據資料的提取 閱讀全文后，對初步納入的文獻進行方法學質量評價，文獻質量評價通過的文獻，由2名研究者按照統一設置的資料提取表單獨立完成資料的提取，并交叉核對提取結果。資料提取的內容包括：(1)作者及文獻發表時間。(2)研究設計類型。(3)納入研究的樣本量及基線資料。(4)干預措施和對照措施。(5)結局指標等。若納入的文獻資料不完整，通過郵件聯系通信作者獲取資料，若無法獲取，則剔除該文獻。

1.5統計學方法 采用RevMan軟件進行Meta分析，二分類變量釆用比值比(OR)及其95%可信區間(95%CI)表示，連續變量釆用標準化均數差(SMD)及其95%CI表示。異質性檢驗結果為P>0.1、I2<50%時，認為研究具有同質性，選用固定效應模型；異質性檢驗結果為I2>50%，P<0.1時，認為研究具有異質性，選用隨機效應模型。采用Stata軟件中的Egger′s定量檢驗和非參數剪補法評估發表偏倚，采用TSA0.9軟件對有統計學意義的結局指標進行試驗序貫分析，以驗證Meta分析結果的真實性。P<0.05為差異有統計學意義。

1.6證據質量評價 基于Meta分析的結果，對本研究有意義的結局指標采用 GRADE( grading of recommendations， assessment， development and evaluation)系統將證據等級分為極低、低、中及高 4 個級別，圍繞偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚幾個方面對嘔吐和營養達標率證據質量進行降級。

2 結果

2.1文獻檢索結果 初步共檢索到文獻245篇，采用NoteExpress軟件及人工剔重后獲得文獻162篇，閱讀文題、摘要及關鍵詞后排除108篇，初步納入54篇，通過閱讀全文排除45篇，最終納入符合標準的文獻9篇[13-21]。文獻篩選流程圖及結果，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的基本特征及方法學質量評價結果 本研究納入的9篇文獻中，英文5篇，中文4篇，共有1 996例研究對象，其中實驗組938例，對照組1 058例，所有文獻均有明確的干預措施和結局指標。3篇文獻質量為A級,6篇文獻方法學質量為B級，見表1。

表1 納入文獻的基本特征及方法學質量評價結果

續表1 納入文獻的基本特征及方法學質量評價結果

2.3Meta分析結果

2.3.1嘔吐 7項研究[13,15-19,21]評價了GRV閾值對患者嘔吐發生率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質性較小(P=0.15,I2=37%)，釆用固定效應模型進行Meta分析，OR=1.46，95%CI(1.08，1.95)，Z=2.50，P=0.01。結果顯示，高GRV閾值組患者的嘔吐發生率高于低GRV閾值組，見圖2。

圖2 嘔吐發生率的森林圖

2.3.2營養達標率 4項研究[14,19-21]評價了GRV閾值對患者營養達標率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質性較小(P=0.13,I2= 47%)，釆用固定效應模型進行Meta分析，OR=2.36，95%CI(1.52，3.68)，Z=3.81，P< 0.001。結果顯示，高GRV閾值組患者的營養達標率高于低GRV閾值組，見圖3。

圖3 營養達標率的森林圖

2.3.3腹瀉 6項研究[13,15-19]評價了GRV閾值對患者腹瀉發生率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質性較小(P=0.30,I2= 18%)，釆用固定效應模型進行Meta分析，OR=1.16，95%CI(0.85，1.57)，Z=0.93，P=0.35，結果顯示，高GRV閾值組與低閾值組患者的腹瀉發生率沒有差異。

2.3.4腹脹 4項研究[15,17-18,21]評價了GRV閾值對患者腹脹發生率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質性較小(P=0.63,I2= 0%)，釆用固定效應模型進行Meta分析，OR=0.78，95%CI(0.48，1.28)，Z=0.99，P=0.32，結果顯示，高GRV閾值組與低閾值組患者的腹脹發生率沒有差異。

2.3.5反流 5項研究[14-15,19-21]評價了GRV閾值對患者反流發生率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質性較小(P=0.09,I2= 50%)，釆用固定效應模型進行Meta分析，OR=1.22，95%CI(0.77，1.93)，Z=0.84，P=0.40，結果顯示，高GRV閾值組與低閾值組患者的反流發生率沒有差異。

2.3.7肺炎發生率 5項研究[14-16,19-20]評價了GRV閾值對患者肺炎發生率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質性較小(P=0.44,I2= 0%)，沒有找到異質性的來源，釆用固定效應模型進行Meta分析，OR=1.15，95%CI(0.83，1.58)，Z=0.84，P=0.40，結果顯示，高GRV閾值組與低閾值組患者的肺炎發生率沒有顯著差異。

2.4敏感性分析 由圖2可見，結局指標嘔吐發生率的分析中，REIGNIER等[16]的研究占據了較大權重(49.9%)，采用逐一剔除法將此研究剔除之后重新進行Meta分，其結果為OR=1.14，95%CI(0.73，1.77)，Z=0.58，P=0.56，結果顯示：高GRV閾值組與低GRV閾值組在患者的嘔吐發生率方面，沒有統計學差異，其他結局指標敏感性分析結果相對穩定。

2.5發表偏倚分析 采用stata軟件對有顯著性差異的2個結局指標(嘔吐發生率和營養達標率)進行發表偏倚分析。結果顯示，發表偏倚檢測的倒漏斗圖對稱性尚可，繪制剪補后附加輪廓線有1篇缺失文獻，Egger's 檢查t=-0.24，P=0.823，提示沒有出現明顯的發表偏倚；對營養達標率發表偏倚檢測的倒漏斗圖對稱性尚可，繪制剪補后附加輪廓線沒有缺失文獻，Egger's 檢查t=0.02，P=0.986，提示沒有出現明顯的發表偏倚。

2.6試驗序貫分析 對有顯著性差異的指標嘔吐發生率和營養達標率進行試驗序貫分析(trial sequential analysis,TSA)，設定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.2，以樣本量為期望信息值(required information size,RIS)，TSA根據設置比值比(OR)進行分析。嘔吐發生率的TSA結果顯示：累積的Z曲線穿過了傳統的界值，但未穿過TSA界值線和RIS線，樣本量未達到期望值(3 399)，且該指標存在發表偏倚，提示本研究結論可能得到了假陽性的結果，見圖4。營養達標率的TSA結果顯示：累積的Z值穿過了傳統的界值，但未穿過TSA界值線和RIS線，樣本量未達到期望值(7 671)，提示未來還需要開展高質量、大樣本的臨床研究進行探討。由于該指標不存在發表偏倚，研究結果較穩健。見圖5。

圖4 嘔吐的TSA分析圖

圖5 營養達標率的TSA分析圖

2.7GRADE證據質量評價結果 按照GRADE的5個降級因素對嘔吐和營養達標率兩個結局指標的質量分析顯示：7項研究[13,15-19,21]評價了GRV閾值對患者嘔吐發生率的影響，6篇[13,15-19]為隨機對照試驗，1篇[21]為類實驗研究，總體存在一定的偏倚風險(如分配隱藏和方法實施方面)。其中，2篇研究[16-17]對GRV閾值界定不精確，對嘔吐結局指標繪制剪補后附加輪廓線有1篇缺失文獻，提示存在發表偏倚的可能性。因此，本研究得出的嘔吐結局指標的可信度評級為低可信度，該結論與嘔吐結局指標的試驗序貫分析結果一致。4項研究[14,19-21]評價了GRV閾值對患者營養達標率的影響，2篇[14,19]為隨機對照試驗，2篇[20-21]為類實驗研究，總體偏倚風險較低。2篇隨機對照試驗均交代了隨機序列的方法，1篇[14]交代了分配隱藏和盲法的實施，但其對GRV閾值界定與另外3篇[19-21]不一致，營養達標率發表偏倚檢測的倒漏斗圖對稱性尚可，繪制剪補后附加輪廓線沒有缺失文獻，不存在發表偏倚。因此，本研究得出的營養達標率結局指標的可信度評級為中等可信度。

3 討論

3.1納入文獻的方法學質量分析 本研究納入的9篇文獻中，其中7篇[13-19]為隨機對照試驗，2篇[20-21]為類試驗研究，整體質量多為B級。7篇[13-19]隨機對照試驗均交代了隨機序列的產生方法，5篇文獻[13-17]描述了分配隱藏的方法，1篇文獻[16]描述了對研究者或研究對象盲法，4篇文獻[13-16]描述了對結局評測者盲法。本研究納入的9篇文獻均對報道了數據資料的完整性、失訪情況及統計學處理。所有文獻均比較了研究對象的年齡、性別、胃殘余量監測方法、監測頻率等基線資料，結果顯示試驗組和對照組的基線具有可比性(均P>0.05)。納入的2篇[20-21]類試驗研究，研究設計方法正確，數據資料分析完整，但研究過程描述不夠詳細，整體質量尚可。

3.2不同GRV閾值對重癥患者腸內營養結局的影響 目前，國內外對重癥腸內營養患者GRV的限定值缺乏統一標準，不同重癥監護室設置的GRV閾值為150～500 mL[8-9,13,18-19]。UMBRELLO等[22]的研究認為，GRV閾值以500 mL為標準，并未影響患者吸入性肺炎的發生率。MENTEC等[23]研究表明，ICU患者EN并發癥的發生率與GRV閾值設置的大小無相關性。本研究Meta分析結果顯示，重癥EN患者GRV閾值設置>200 mL，并不影響重癥患者腹脹、腹瀉、反流、肺炎發生率及ICU住院時間沒有影響(均P>0.05)。其中對于肺炎的發生率，Niederman等[24]研究發現，呼吸道感染細菌和口咽分泌物的誤吸比胃內容物的反流、誤吸更為相關。對于嘔吐發生率及營養達標率，本研究Meta分析結果顯示，高閾值組的嘔吐發生率和營養達標率均高于低閾值組(P<0.05)，但是經過相關檢測分析其結果為假陽性。由于重癥患者EN并發癥發生率受多種因素影響，GRV只是其中的影響因素之一，本研究結果顯示：適當提高重癥患者GRV閾值,并不影響腸內營養并發癥的發生率和營養達標率，這與進一步提示將重癥患者GRV閾值提升至200 mL以上具有安全性。

3.3我國GRV閾值設定建議及科學性分析 近年來，國內外對于GRV閾值設置的有效性和科學性進行了研究，但結論不盡一致。美國危重癥護理協會調査發現，在美國大多數GRV閾值為200～250 mL，12.6%GRV閾值為500mL[25]。加拿大營養支持指南[26]建議，把GRV閾值范圍設置在250～500mL。德國營養醫學協會指南[27]不建議設置低GRV閾值。本研究Meta分析結果顯示，將重癥EN患者的GRV閾值設定在250～500mL，對其并發癥的發生率沒有顯著影響，與很多國內外學者的臨床研究結果一致，但考慮到國家、地區、人種等的差異性，該閾值是否適用于我國重癥患者尚需進一步的研究。其次，本研究Meta分析結果顯示，高GRV閾值患者的營養達標率顯著增加，雖然經過驗證此結論可能為假陽性，但不可忽視的是，EN患者的營養攝入不足仍然是全球性的問題，長期營養攝入不足會增加院內感染發生率、傷殘率和病死率。重癥患者EN的平均攝入量只有其營養目標的50%～60%，醫護人員中斷喂養就是其產生的一個主要原因[28-29]。因此，對于EN患者應結合其意識、疾病嚴重程度、臥位和鎮靜等因素，給予患者GRV閾值差異化的提升是有必要的。對于閾值具體設置，通過回顧國內相關文獻，并基于本研究Meta分析結果，在保障患者的安全性和喂養的有效性前提下，可以考慮將重癥EN患者的GRV閾值提高到200 mL以上作為提高喂養達標率的一種方案。

3.4本研究的局限性 (1)由于各研究在GRV監測方法及監測頻率等方面不統一，可能會對合并的效應量結果產生偏倚，建議今后統一重癥患者GRV監測標準。(2)部分研究在結局評測中未實施盲法，可能會出現測量偏倚，建議今后的研究者能夠注重盲法的實施。(3)納入的研究中樣本量偏小，建議今后開展多中心、大樣本量的臨床對照研究，進一步為規范GRV閾值提供循證依據。

4 小結

目前，國內外對危重癥患者GRV閾值的設置較為廣泛，無法做具體統一的比較；其次，重癥EN患者GRV閾值設置大小對于腹脹、腹瀉、反流、肺炎發生率及ICU住院時間沒有顯著影響，在保障患者的安全性和喂養的有效性前提下，可以考慮將重癥EN患者的GRV閾值提高到200 mL以上作為提高喂養達標率的一種方案。最后，重癥患者EN并發癥發生率受多種因素影響，GRV可能只是其中的影響因素之一，建議今后圍繞重癥患者EN并發癥的影響因素進一步做回顧分析研究，并構建模型加以驗證，盡早預防或降低重癥患者EN并發癥的發生，最終改善重癥患者的營養質量。