5種干預方法對小兒腹瀉臨床療效的網狀Meta分析

李霞 梅燕 楊光靜 袁玉娟 楊嬋娟 黃柯策 唐芳

腹瀉是5歲以下患兒死亡的主要原因之一，在全球范圍內每年有近17億例兒童腹瀉病例報道[1]，小兒慢性腹瀉可引發生長發育障礙甚至死亡，已成為一個重要的全球性健康問題及疾病[2-3]，國內外常采用抗生素[4]、口服補鹽液（ORS）[5]、蒙脫石散[6]、小兒推拿[7]等治療小兒腹瀉，皆能發揮良好療效，然而干預方法多樣化，對小兒腹瀉臨床療效優劣尚無定論，因此，比較各干預方法對小兒腹瀉的臨床療效具有一定的臨床意義。網狀Meta分析可將一種適應證的多種干預措施同時兩兩比較，得出的結論較為可靠[8-9]。本研究應用網狀Meta分析方法對5種用于治療小兒腹瀉的干預方法進行效果評估和排序，以期為臨床實踐選擇最佳的干預方法提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

（1）納入標準：符合《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識》中腹瀉患兒的確診標準，即大便次數增多和性狀改變；年齡≤18歲，性別及病程不限；住院期間及就診前發生腹瀉的患兒（不區分致病原因）；無其他基礎疾病；提供有關患兒腹瀉及治療好轉情況的計量結局指標：腹瀉消失時間。

（2）排除標準：年齡＞18歲；無可用數據或數據不完整的文獻；中英文以外、重復發表的文獻；不能獲取全文的文獻；結局指標為計數資料或等級資料。

1.2 檢索策略

計 算 機 檢 索 The Cochrane Library、EMbase、Springerlink、Elsevier、PubMed、Mediline、CNKI、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、VIP、萬方醫學數據庫等，檢索時限均從建庫至2021年6月。檢索方式為主題詞與自由詞相結合，如“child*”“infant”“pediatrics”“diarrhea”“fever”“clini cal effect”“intervene*”“兒童”“嬰兒”“兒科”“腹瀉”“發熱”“臨床效果”“干預”，輔助采用手工檢索對通過檢索式檢出的文獻、相似文獻及相關綜述的納入文獻進行廣泛收集。

1.3 文獻篩選與資料提取管理

采用EndNote X 8.2對文獻進行管理，由2名研究者通過互盲的形式瀏覽題目和摘要，按照納入、排除標準對文獻進行初步篩選，排除不符合納入標準的文獻，而后交叉核對，意見不一致時通過討論交流意見或征求第三方意見解決。隨后采用Excel表格對納入的文獻進行資料提取, 包括納入文獻的研究者、樣本量、性別、平均年齡、干預措施、結局指標等基本情況。

1.4 質量評價

使用Review Manager 5.3中的偏倚風險評估工具對入選文獻進行質量評價，包括隨機順序的產生、對隨機方案的分配隱藏、對研究對象及干預實施者采取盲法、對結果測評者采取盲法、結局指標數據的完整性、選擇性報告研究結果的可能性和其他方面偏倚來源。每項內容采用“高風險”“低風險”“不清楚”來評價，完全滿足“低風險”為A級；部分滿足“低風險”為B級；均不滿足“低風險”為C級。

1.5 統計學方法

首先，采用隨機效應模型對相同干預措施的合成研究進行成對的Meta分析，假定不同的研究能評估不同但相關的應用效果，由于本研究是基于常規療法比較各種療法對小兒腹瀉療效觀察的間接比較，因此不需要進行一致性檢驗；然后，采用Stata 15.0軟件（mvmeta命令）的一套多元Meta分析程序以推斷結論，并繪制森林圖以直觀呈現網狀Meta分析結果，根據累積排序概率圖下面積 （surface under the cumulative ranking, SUCRA）值的大小對各療法優劣進行排序；本文文獻所選用結局指標為計量資料，則采用標準化均數差（standardized mean difference, SMD)為效應統計指標并計算其95%置信區間（95%CI）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本研究通過檢索各數據庫共獲得1264篇相關文獻，剔除重復文獻、閱讀標題、摘要和全文后排除不相關的文獻，最終納入共30篇文獻，文獻篩選流程和結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征和方法學質量評價

共納入30篇文獻，總納入樣本量為3346例，單項研究最大樣本量為143例[34]，單項研究最小樣本量為28例[28]；所有文獻均報告了相關的研究結局指標，且均說明了試驗組和對照組基線信息的狀況和可比性；30篇文獻中有2篇為非隨機對照試驗（RCT）[16,23]，有1篇報道了失訪情況，數據完整性較好，報告偏倚小；有22篇文獻交代了隨機分組的方法，其他僅提及采用隨機方法提取樣本，納入文獻選擇偏倚較小。質量評價結果：納入的30篇文獻均為B級，涉及5種干預治療方法，包括賴氨葡鋅顆粒、推拿、雙歧桿菌、蒙脫石散、常規治療，納入文獻見表1。

表1 納入研究的基本特征

續表

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 證據網絡 基于直接比較數據，形成所有干預方法之間的關系。網狀關系圖中各圓點代表不同的小兒腹瀉干預方法，圓點大小代表各干預方法納入樣本量的多少，圓點越大代表納入樣本量越多，圓點之間的線條表示兩種不同干預方法間存在比較，線條粗細與每對干預方法的研究數目呈正比；本研究納入的不同干預方法之間均存在直接或間接比較，具備進行網狀Meta分析的基本條件，見圖2。

圖2 納入研究之間的網狀關系

2.3.2 網狀Meta分析結果 共納入30篇文獻分析比較各干預方法對改善小兒腹瀉消失時間，研究得出賴氨葡鋅顆粒、推拿、雙歧桿菌、蒙脫石散均優于常規治療方法,具有統計學意義（P＜0.05），且蒙脫石散優于推拿,具有統計學意義（P＜0.05）；其余各治療方法兩兩比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見圖 3。

圖3 網狀Meta分析森林圖

2.3.3 SUCRA排序結果 干預方法的SUCRA越小，表明該干預方法對縮短小兒腹瀉時間效果越好，本研究SUCRA值排序為蒙脫石散（1.80%）、雙歧桿菌（40.90%）、推拿（53.10%）、賴氨葡鋅顆粒（54.20%）、常規治療方法（100.00%），由此可知，蒙脫石散縮短小兒腹瀉時間效果最佳，次之為雙歧桿菌、推拿，見圖4。

圖4 SUCRA值排序圖

3 討論

小兒腹瀉是一種常見的小兒疾病，其致病原因可由多種病原、多種因素導致而成，是我國嬰幼兒最常見的疾病之一，主要特征為大便次數增多和大便性狀改變,同時可伴腹痛、嘔吐、發熱等癥狀以及不同程度水、電解質及酸堿平衡紊亂[40]，本研究納入5種不同干預方法分析其對小兒腹瀉的臨床干預效果，結果表明，蒙脫石散對縮短小兒腹瀉時長效果最佳，次之為雙歧桿菌、推拿。

本研究結果表明蒙脫石散對縮短小兒腹瀉的時長效果最佳，其SUCRA值為1.80%，蒙脫石散對小兒消化道內的病原菌和病毒起到固定和吸附作用，且對腸黏膜的防御作用亦有所提高，使小兒腸道正常菌群達到平衡，起到改善小兒腹瀉的作用[6]。同時，有研究結果表明臨床上醫務人員存在蒙脫石散用藥方法不規范、用藥時間和藥物相互作用不清楚等問題[41]，在一定程度上影響了蒙脫石散的藥效作用，因此如何正確使用蒙脫石散防治小兒腹瀉、縮短腹瀉時長值得醫務人員深思。

雙歧桿菌在本研究中對縮短小兒腹瀉的作用排第2位，其SUCRA值為40.90%，雙歧桿菌屬于微生態調節劑,可補充人體腸道固有的正常菌群，抑制具有潛在危害的菌類或病原菌,減少腸毒素的產生和吸收，逐漸改善小兒腸道微環境[42],在國外的研究結果已表明雙歧桿菌具有調整腸道菌群和調節免疫功能的作用[43]。有學者表明，給予雙歧桿菌治療嬰幼兒腹瀉,3 d內可明顯緩解患兒腹瀉癥狀,在治療的第4天和第7天可使腹瀉次數減少,且明顯縮短病程[44]。中醫認為小兒臟腑嬌嫩、形氣未充易致脾胃虛弱或脾腎陽虛,又因感受外邪或傷于飲食,屬于“泄瀉”范疇[45-46]，針對小兒腹瀉中醫主要穴位為腹、臍、龜尾、脾經、大腸經、七節骨、足三里與捏脊[47]，通過手法按摩刺激小兒腹部穴位,松弛消化道平滑肌,減少腸道蠕動，同時起到調理患兒大腸功能,最終實現止瀉目的。

本研究的局限性主要表現在以下幾個方面：①本研究納入的文獻全為中文文獻，雖已全面檢索國內外數據庫，尚無外文文獻納入，后期研究應進一步擴大檢索范圍，納入不同語種文獻，以進一步驗證本研究結果；②納入分析的30篇文獻中，僅22篇文獻提及隨機分組方式，僅1篇文獻提及失訪情況，有報道[48]稱未實施盲法、分配隱藏不清楚的研究會增加Meta分析的異質性、夸大良性結果，未來開展研究時應嚴格按照隨機對照試驗的方法設計、實施，并報告隨機對照的開展情況，以減少偏倚。

4 結論

蒙脫石散在縮短腹瀉患兒的腹瀉時長方面具有顯著效果，次之為雙歧桿菌、推拿，與常規干預方法相比，具有一定的優勢，可為臨床實踐提供參考依據。