IMRT放療與聯合替莫唑胺或司莫司汀化療對惡性腦膠質瘤術后患者療效及預后的影響

陳淑 胡莉 王寶紅

(上海市上海伽瑪醫院，上海 200235)

惡性腦膠質瘤(BMG)屬于神經系統常見惡性腫瘤，早期常選擇手術治療，雖可切除病變組織，但由于BMG特殊解剖結構和生物學特性，病變組織與正常腦組織無明顯界限，故手術難以完全切除腫瘤，對此需在術后配合放療、化療。IMRT放療能夠促使腫瘤靶區受到最大劑量照射，相比于傳統放療，照射劑量更低，可提高腫瘤治療增益比，但單獨采用放療，整體療效不佳，對此部分學者提議聯合化療[1]。替莫唑胺、司莫司汀是目前治療BMG常用兩類化療藥，兩者藥物均存在各自優劣性[2]。本文主要探討IMRT放療與聯合替莫唑胺或司莫司汀化療對BMG術后患者療效及預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年2月至2019年8月間收治的129例BMG患者基本資料，根據治療方法分為A組、B組、C組各43例。A組中，男23例、女20例，年齡(63.57±8.35)歲，腫瘤體積(5.22±1.10)cm；病灶部位：枕部4例、頂部8例、額顳部31例；WHO分級：Ⅲ級24例、Ⅳ級19例。B組中，男22例、女21例，年齡(63.61±8.22)歲，腫瘤體積(5.31±1.11)cm；病灶部位：枕部5例、頂部10例、額顳部28例；WHO分級：Ⅲ級25(58.14)、Ⅳ級18例。C組中，男27例、女16例，年齡(63.49±8.34)歲，腫瘤體積(5.28±1.13)cm；病灶部位：枕部4例、頂部10例、額顳部29例；WHO分級：Ⅲ級25例、Ⅳ級18例。納入患者均符合中華醫學會擬定的《膠質瘤放療中國專家共識(2017)》[3]中關于BMG臨床診斷標準；腫瘤為孤立病灶而且無腦室播散，術后經MRI檢查，存在腫瘤殘存組織；肝腎功能正常。已排除伴有其他惡性腫瘤者；伴有認知功能障礙；既往行其他放療、化療者；并發腎肝心等臟器病變者。三組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 A組采用IMRT放療，首先用熱塑面罩固定，通過層厚4 mm的CT斷層掃描采集解剖圖像，在同等體位下融合MRI圖像，勾畫重要器官和腫瘤靶區。以磁共振T2 flair勾畫出大體腫瘤；GTV+2.5 cm，即在病灶邊緣外放2.5 cm，以便包括腫瘤周圍亞臨床病變；亞臨床病變外擴，保證CTV接受處方劑量，即CTV+0.3～0.5 cm。6 MV-X線加速器進行PTV照射，1周5次，每次分割劑量1.8～2.0Gy，隨后縮野至GTV+1.5 cm，5次/周，每次分割劑量1.8～2.0Gy。長期給予患者口服升血、保肝藥物輔助治療。B組在A組基礎上，聯合司莫司汀化療，每次療程的第1天口服150 mg/m2司莫司汀膠囊(浙江瑞新藥業；H33020803)，第2～5天口服維生素B1安慰劑，第6～28天休息。C組在A組基礎上，聯合替莫唑胺化療，每次療程的第1～5天口服75 mg/m2替莫唑胺(江蘇天士力帝益藥業；H20194029)。三組均連續治療42 d。

1.3觀察指標 對比NCIC-CTC毒性反應率，分為Ⅰ級～Ⅳ級，分別標記為輕度、中度、中重度、重度，分級越高，代表副毒反應越嚴重。對比生命質量測定(QLQ-C30)量表評分，共15個領域30個條目，分數越高，代表生活質量越好。隨訪12個月，對比三組生存時間以及6、12個月的生存率。療效評價依據文獻[4]中的標準，根據體征恢復情況以及影像學結果、多田公式計算腫瘤實體體積評判治療效果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)、病變進展(PD)，有效率=CR率+PR率。

2 結 果

2.1有效率的比較 A組和B組對比治療28 d末有效率比較無差異(P>0.05)，A組和C組對比治療28 d末有效率存在統計差異性(χ2=9.755，P<0.05)，B組和C組對比治療28 d末有效率比較無差異(P>0.05)。治療42 d末的有效率中，A組和B組比較無差異(P>0.05)，A組和C組存在統計差異性(χ2=11.328，P<0.05)，B組和C組對比存在統計差異性(χ2=4.497，P<0.05)。三組治療28 d末的CR、PR、NC、PD的差異有統計學意義(P<0.05)，但整體有效率中無差異(P>0.05)。見表1。

表1 三組臨床療效的比較[n(%), N=43]

2.2毒性反應的比較 三組Ⅰ～Ⅱ級各類毒性反應存在明顯差異(χ2=4.086，P<0.05)，Ⅲ～Ⅳ級各類毒性反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組NCIC-CTC毒性反應率的比較[n(%), N=43]

2.3三組肝功能的比較 三組QLQ-C30評分比較無差異(P>0.05)。接受治療后，三組評分均有所升高(t=13.669、29.034，P<0.05)，但C組評分高于A、B組，B組評分高于A組(F時點=1044.495、F交互=43.117、F組間=15.950，P<0.05)。見表3。

表3 三組QLQ-C30評分的比較

2.4三組生存率和生存時間的比較 C組生存時間長于A、B組(t=4.245，P<0.001)、(t=2.294，P=0.024)，而6、12個月生存率高于A組(χ2=7.026，P=0.008)、(χ2=5.513，P=0.019)；與B組比較，6、12個月的生存率無差異(χ2=1.550，P=0.213)、(χ2=1.575，P=0.209)。B組生存時間長于A組(t=3.835，P<0.001)，A組和B組比較6、12個月生存率無差異(χ2=2.199，P=0.138)、(χ2=1.261，P=0.261)。對比三組總體差異時，生存時間和12個月生存率存在明顯差異性(P<0.05)。見表4。生存時間用K-M 生存曲線表示見圖1。

表4 三組生存率和生存時間的比較

圖1 三組患者的Kaplan-Meier分析

3 討 論

替莫唑胺、司莫司汀是治療BMG常用兩類化療藥，其中替莫唑胺具有廣譜抗腫瘤活性作用，屬于新型口服烷化劑類藥物，生物利用度通過血腦屏障，接近100%，經過腫瘤DNA甲基化，可破壞RNA結構和蛋白質結構，抑制腫瘤生長，從而延長患者生存時間[5]。司莫司汀屬于亞硝脲類藥物，可作用于增殖細胞各期，改變蛋白質和RNA結構，阻止DNA修復，提高放射治療生物效應[6]。

本文結果顯示，B組、C組各時間段的有效率和生存率高于A組，生存時間長于A組，說明在放療基礎上，聯合化療效果更為顯著。提示聯合化療藥可阻止放療所引起的潛在致死性損傷腫瘤細胞修復，有效提高整體療效，避免腫瘤細胞對單一治療出現耐受性和抵抗性[7-8]。而在比較兩種化療藥物療效時，B組和C組治療28 d末的有效率、生存率無統計差異性，說明兩種化療藥均可發揮一定作用性，相比于單用放療，能更好降低病死率[9]。但C組生存時間長于B組，治療42 d末有效率、QLQ-C30量表評分高于B組，說明替莫唑胺治療效果更為顯著，替莫唑胺是一種新型二代烷化劑—咪唑四嗪類衍生物，患者生活質量更好，生存時間更長。但有學者[10]提出，替莫唑胺主要不良反應為骨髓抑制，而本次研究中，C組共有3例出現骨髓抑制，大多為Ⅰ～Ⅱ級，經相應治療后很快恢復正常。三組比較副毒反應率時，C組相較于其他兩組，安全性更好。本次觀察時間較短，無法論證本次研究結果，對此需通過后期長時間隨訪，進行更深入研究。