依達拉奉聯合川芎嗪治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的療效及治療前后血漿sICAM-1、NF-κB及ET-1水平變化情況*

趙立斌，賀紅艷，武文興，唐闊海

1.河北省秦皇島市撫寧區人民醫院神經外科，河北秦皇島 066300；2.河北省秦皇島市第二醫院耳鼻喉科，河北秦皇島 066600；3.河北省秦皇島市撫寧區中醫院外科，河北秦皇島 066300

蛛網膜下腔出血(SAH)是腦表面或腦底部血管破裂后血液流入蛛網膜下腔引起的一種臨床綜合征，在急性腦卒中患者中約占到10%，動脈瘤破裂是其主要病因[1]。腦血管痙攣(CVS)是動脈瘤性SAH(aSAH)后的常見嚴重并發癥，可引起嚴重腦組織缺血與遲發性腦損傷，增加致殘率及致死率[2-3]。尼莫地平是鈣離子拮抗劑，是目前防治aSAH后CVS的常用藥物[4]。依達拉奉為高效氧自由基清除劑，能抑制脂質過氧化反應，減輕神經功能缺損，改善CVS。川芎嗪可抑制血小板聚集、降低全血黏度與血管阻力、解除痙攣，在腦缺血疾病中應用廣泛[5]。為進一步探索依達拉奉、川芎嗪及尼莫地平聯合使用在aSAH后CVS患者中的應用價值，本研究對秦皇島市撫寧區人民醫院近年來收治的aSAH后CVS患者分別給予了依達拉奉+川芎嗪+尼莫地平聯合治療及單用尼莫地平治療，同時鑒于可溶性細胞間黏附分子(sICAM)-1、核轉錄因子(NF)-κB及內皮素(ET)-1在該病發生發展中的重要作用，故對患者治療前后血漿中上述指標的表達水平進行了監測，旨在探討其防治策略。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取秦皇島市撫寧區人民醫院2018年9月至2019年10月收治的74例aSAH后CVS患者，運用隨機數字表法將其分成兩組，每組37例。本研究經該院醫學倫理委員會批準。其中觀察組男21例，女16例；年齡34～75歲，平均(54.2±7.2)歲；入院Hunt-Hess分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級5例，Ⅲ級14例，Ⅳ級15例。對照組男23例，女14例；年齡36～73歲，平均(53.5±8.0)歲；入院Hunt-Hess分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級9例，Ⅲ級12例，Ⅳ級13例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)符合《中國蛛網膜下腔出血診治指南2015》[6]及2008年的《腦血管痙攣防治神經外科專家共識》[7]中有關aSAH后CVS的診斷標準，經臨床癥狀、體征及顱腦電子計算機斷層掃描、數字減影血管造影等確診；(2)發病后72 h內入院接受治療；(3)生命體征暫時平穩；(4)無心臟或呼吸系統基礎病變。排除標準：(1)入院時生命體征微弱，需立即搶救；(2)顱內腫瘤、陳舊性腦梗死；(3)有重癥肌無力、強直性肌營養不良；(4)合并代謝性疾病、血液系統疾病、免疫系統疾病；(5)合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙；(6)有精神疾病史；(7) 有其他出血性疾病。

1.2方法 發病72 h內予以開顱顯微手術夾閉或血管內介入栓塞治療，術后常規采取止血、利尿、脫水、抗感染等對癥處理。對照組：在此基礎上聯合尼莫地平注射液(上海旭東海普藥業，批號170316，規格50 mL∶10 mg)持續靜脈輸注治療，每小時1 mg。觀察組：在對照組基礎上給予依達拉奉+川芎嗪治療，(1)每次將60 mg依達拉奉注射液(昆明積大制藥，批號170124，規格20 mL∶30 mg)充分溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液后靜脈滴注，每天2次；(2)每次用250 mL 5%葡萄糖液將120 mg注射用鹽酸川芎嗪(合肥平光制藥，批號170322，規格每支80 mg)充分稀釋后靜脈滴注，每天1次。兩組均連續治療7 d。治療期間對患者的生命體征、血常規、出凝血時間及肝腎功能等進行嚴密監測。

1.3觀察指標 (1)采用經顱多普勒血流分析儀檢測患者治療前后腦血流動力學狀態，檢查時患者取平臥位，將探頭(頻率2.0 MHz)置于動脈瘤側顳窗的耳前區，記錄其大腦中動脈收縮期血流峰速度(Vs)、舒張期血流峰速度(Vd)和阻力指數(RI)。(2)采患者空腹靜脈血5 mL，常規抗凝后以3 000 r/min速度離心10 min，分離血漿置于-70 ℃冰箱內保存待檢；使用酶聯免疫吸附試驗檢測血漿sICAM-1、NF-κB及ET-1水平；均按說明書要求進行操作。(3)運用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評價患者治療前后神經功能缺損程度的變化，總分范圍為0～42分，分值越高提示神經功能缺損越嚴重。(4)選用格拉斯哥昏迷量表(GCS)對患者治療前后的意識狀態進行評估，總分范圍為0～15分，得分越高則意識狀態越好。(5)記錄兩組不良反應發生情況。

1.4療效評定標準[7]顯效：臨床癥狀基本消失，生活自理，神經功能基本恢復正常，Vs或Vd下降20%以上；有效：臨床癥狀顯著好轉，生活基本自理，神經功能顯著改善，Vs或Vd下降10%以上；無效：未達上述標準，或病情加重。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率(94.59%)明顯高于對照組(72.97%)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2兩組治療前后腦血流動力學參數比較 兩組治療后大腦中動脈Vs、Vd降低(P<0.05)，治療后觀察組Vs、Vd均低于對照組(P<0.05)；治療后觀察組大腦中動脈RI降低(P<0.05)，治療前后對照組大腦中動脈RI比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組大腦中動脈RI低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腦血流動力學參數比較

2.3兩組治療前后血漿sICAM-1、NF-κB及ET-1水平比較 兩組治療后血漿sICAM-1、NF-κB、ET-1水平降低(P<0.05)，治療后觀察組血漿sICAM-1、NF-κB、ET-1水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血漿sICAM-1、NF-κB及ET-1水平比較

2.4兩組治療前后NIHSS和GCS評分比較 兩組治療后NIHSS評分降低(P<0.05)，GCS評分升高(P<0.05)；治療后觀察組NIHSS評分低于對照組(P<0.05)，GCS評分高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后NIHSS和GCS評分比較分)

2.5兩組不良反應發生情況比較 觀察組出現1例血壓輕度下降，1例輕度皮疹；對照組有3例血壓輕度下降，1例輕度電解質異常。兩組均未見嚴重不良反應。

3 討 論

CVS是aSAH后的常見嚴重并發癥，可造成腦灌注不足、腦組織缺血缺氧，引發或加重神經功能缺損，是aSAH后遲發性死亡的常見原因。關于aSAH后CVS的防治一直以來是臨床關注的熱點。研究認為，aSAH后血腫機械性刺激血管，細胞因子、ET、一氧化氮水平異常均是引發CVS的重要因素，可造成腦血管平滑肌細胞鈣離子超載[8]。尼莫地平是常用的鈣離子阻滯劑，可與鈣通道受體特異性結合，抑制鈣離子內流。尼莫地平可通過抑制鈣離子流入神經細胞，發揮神經元保護作用，穩定神經元功能，增加神經元對于缺血缺氧的耐受性，其還可通過抑制鈣離子流入血管平滑肌細胞，提高血管抗收縮能力。但尼莫地平單用時存在一定的局限性，常規劑量的尼莫地平血管擴張作用有限，因此抗血管痙攣作用有限，無法明顯改善aSAH患者的預后，大劑量使用又容易引發低血壓等藥物不良反應。目前臨床多將其與其他藥物聯合使用，以提高CVS的防治效果[9]。本研究在尼莫地平治療基礎上聯合了依達拉奉與川芎嗪進行治療，aSAH后CVS患者在治療后取得了滿意療效。

依達拉奉是強效氧自由基清除劑與抗氧化劑，其清除自由基、抗脂質過氧化的作用十分明顯，可減輕神經元與腦血管內皮細胞的脂質過氧化損傷，改善腦血流速度，減輕腦缺血程度，降低CVS發生率。依達拉奉血腦屏障通透性高，相對分子質量小，親脂性強，靜脈給藥療效好且安全性高，目前被廣泛應用于各類腦血管疾病的治療中。劉晉斐等[10]將依達拉奉與尼莫地平聯合用于創傷性SAH患者的治療中，研究結果顯示，該聯合用藥方案相對于單用尼莫地平能顯著提高臨床療效，減輕患者昏迷程度，促進腦微循環的改善，進而改善患者預后。川芎嗪即四甲基吡嗪，是由川芎提取而來的一種生物堿，具有抗血小板聚集、清除氧自由基、調節脂質代謝、抗脂質過氧化、改善血液流變學等多種藥理活性，其在抗CVS方面效果明顯。其機制可能是川芎嗪對血管平滑肌細胞鈣離子內流具有抑制作用，可減輕鈣離子對細胞產生的損傷，保護血管內皮細胞功能，抑制血管平滑肌痙攣；減少由腦缺血與再灌注導致的白細胞與小膠質細胞增多，進而緩解炎性反應；降低血漿ET水平，起到舒張血管的作用；改善微循環，減輕aSAH后腦灌注量減少，緩解腦缺血癥狀。何婉玲等[11]通過觀察川芎嗪對aSAH患者圍術期CVS的預防作用發現，于術前2 h給予鹽酸川芎嗪注射液靜脈滴注能有效降低介入栓塞動脈瘤手術圍術期CVS的發生率，改善患者預后。楊彥昊等[12]研究顯示，在尼莫地平治療基礎上聯合川芎嗪注射液治療顱內動脈瘤術后CVS，能有效緩解患者的臨床癥狀，改善認知功能，促進神經功能恢復，并指出其作用可能與其能改善血漿中IL-6、TNF-α、ET-1、一氧化氮水平有關。本研究中，在尼莫地平治療基礎上聯合依達拉奉與川芎嗪治療，其治療總有效率達94.59%，與單用尼莫地平比較，總有效率明顯升高(P<0.05)。CVS可伴腦血流動力學異常，腦動脈血流加快、阻力增大。經顱多普勒血流分析儀可用于監測腦血流動力學變化情況，其指標包括Vs、Vd、RI等，經顱多普勒血流分析儀在CVS的診斷及指導臨床治療方案中均具有良好的參考價值。本研究通過比較兩組患者治療前后的腦血流動力學指標得出，觀察組治療后Vs、Vd、RI均有明顯降低，對照組僅Vs、Vd較治療前有明顯降低，觀察組治療后各項腦血流動力學指標均優于對照組。可見，依達拉奉+川芎嗪+尼莫地平聯合用藥方案能緩解aSAH后CVS。另外，觀察組在NIHSS、GCS評分的改善方面效果也明顯優于對照組，即觀察組聯合用藥方案能進一步改善aSAH后CVS患者的神經功能與意識狀態。

aSAH后血液刺激啟動的腦血管免疫炎性反應參與了CVS的發生及發展過程。內皮細胞活化在血管的免疫炎性反應中發揮著重要作用，內皮損傷部位伴隨著黏附分子的異常表達。sICAM-1是重要的黏附分子免疫球蛋白超家族成員，在上皮細胞、內皮細胞、白細胞上均有表達，當組織處于損傷、缺血和炎癥狀態時，血管內皮細胞中sICAM-1水平異常升高，其血漿中水平也會隨之升高。一項動物實驗研究結果表明，aSAH后細胞間黏附分子(ICAM)-1表達與CVS發展的時相性基本一致，其可能參與了aSAH后CVS的病理過程[13]。NF-κB是一種具有多向性調節作用的蛋白質因子，可調控多種基因表達，能與sICAM-1、白細胞介素(IL)-1、IL-6等多種黏附分子及細胞因子的基因啟動子部位的結合位點結合，進而起到相應的靶基因表達調控作用。研究顯示，aSAH發病后腦內NF-κB呈高表達狀態，參與腦損傷的病理生理過程[14]。aSAH后血液的刺激與血紅蛋白降解產物可激活IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等多種細胞因子表達，促使神經元、小膠質細胞、腦血管平滑肌細胞中NF-κB活性增強，進而誘發腦組織炎性反應，加重腦損傷。腦血管平滑肌細胞NF-κB活化還可進一步上調血管內皮生長因子、血小板源性生長因子等表達，促進血管平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞增殖，增加血管壁厚度，破壞血腦屏障，從而加重CVS。ET-1是一種由血管內皮細胞分泌的強效縮血管活性物質，可通過激活鈣離子通道，增加鈣離子內流，進而促進血管平滑肌收縮，且其還具有類生長因子作用，能刺激血管平滑肌細胞增殖。正常情況下人體中ET-1水平較低，但當機體受到應激刺激時，血管內皮細胞在各種細胞因子的作用下會分泌出大量的ET-1，從而引發組織缺血、缺氧。趙立斌等[15]研究還顯示，ET-1預測aSAH后CVS的特異度和靈敏度可達到92.60%與88.30%，通過檢測aSAH患者ET-1水平變化情況，能評估患者的預后情況，有利于及時發現預后不良患者。本研究中通過比較兩組患者治療前后的血漿sICAM-1、NF-κB及ET-1水平變化情況得出，兩組治療后血漿sICAM-1、NF-κB及ET-1水平均較治療前降低，即兩種治療方案均能有效下調血漿中sICAM-1、NF-κB和ET-1水平，但觀察組的優勢更突出。究其機制可能與依達拉奉、川芎嗪注射液具有的抗炎、抗脂質過氧化、促進微循環、改善血管內皮功能等多靶點的藥理作用有關。

綜上所述，aSAH后CVS患者血漿中sICAM-1、NF-κB及ET-1水平異常升高，在常規治療基礎上，應用依達拉奉+川芎嗪進行輔助治療可取得良好的整體療效，能進一步下調患者血漿中sICAM-1、NF-κB和ET-1水平，緩解CVS，改善預后，且安全性好，值得臨床推廣研究。