達英-35 加來曲唑在多囊卵巢綜合征凍融胚胎移植內膜準備中應用價值

李三陽 鄭文慧 王秋紅

（1.鄭州衛生健康職業學院，河南 鄭州 450199；2.鄭州大橋醫院，河南 鄭州 450000）

目前，凍融胚胎移植（FET）技術已被廣泛應用于臨床，多囊卵巢綜合征（PCOS）患者一般不會選擇新鮮周期胚胎，而是使用冷凍胚胎，以防止出現卵巢過度刺激綜合征。PCOS 患者體內的促黃體生成素（LH）含量會出現異常，導致子宮內膜的早蛻膜化，使得內膜的耐受性降低，阻礙FET 的進行。因此，提高子宮內膜的容忍度，對提升胚胎種植成功有重要意義。研究發現，PCOS 病人口服避孕藥后，LH 值會顯著降低，損傷子宮內膜的容受性，影響妊娠。來曲唑是一種新型的芳香化酶抑制劑，其主要作用是抑制體內雌性激素的產生，促進排卵。本文探討了達英-35 預處理后與聯合來曲唑在內膜準備中的應用效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020 年3 月至2022 年7 月我院行FET 的PCOS 患者180 例，根據內膜準備方案分為A、B 兩組，每組90 例。其中：A 組年齡25～36 歲，平均（30.59±5.43）歲；不孕年限1～6 年，平均（3.08±0.55） 年；原發不孕70 例，繼發不孕20 例；BMI（24.31±3.08）kg/m2，平均胚胎冷凍時間（4.09±1.60）月。B 組年齡24～36 歲，平均（30.21±5.52）歲；不孕年限1～7 年，平均（3.17±0.57）年；原發不孕71 例，繼發不孕19 例；BMI（24.36±3.08）kg/m2，平均胚胎冷凍時間（4.23±1.60）月。兩組一般資料相較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）均符合2003 年鹿特丹標準中PCOS 診斷標準[4]；（2）患者臨床資料完整；（3）所有患者均為第一次行FET。排除標準：（1）夫妻雙方存在染色體異常；（2）女方有復發性流產病史；（3）女方存在宮腔粘連及子宮內膜異位癥者；（4）輸卵管積水或其它器質性疾病。

1.3 方法

1.2.1 A 組 在病人經期出現陰道流血后2～3 d，予達英-35（德國拜耳公司）1 粒/d，連續21d，共2 個療程。在停用藥物月經來潮后3d 行B 超和性激素檢測。來曲唑（江蘇恒瑞醫藥有限公司）5 mg/天于月經來潮后3～5d 口服，月經第8 d，應用B 超檢測卵巢中的卵泡和子宮內膜狀況，并視具體的病情應用尿促性素。控制卵泡直徑為16 mm 時，每天靜脈抽血，直至卵泡直徑為18 mm 且LH＞10 U/L，肌內注入HCG 10000 U，在排卵后使用地屈黃酮（美國雅培公司）30 mg/d，3d 后進行FET。

1.2.2 B 組 達英-35 使用方式同對照組，同時，應用傳統雌孕激素制備內膜，戊酸雌二醇（德國拜耳公司）口服1mg/粒，1 次/d，5d 后接受B 超監測子宮內膜，超過8mm 時，按原來用量繼續給藥3d，若小于8mm，則提高用量至6～8mg，2 次/d，持續5～10d，直到內膜厚度到達8mm，再進行LH、雌二醇（E2）、P 水平測定。若P 濃度超過1nmol/L 則該周期無效。需予患者黃體酮（浙江仙琚藥業有限公司）口服，60g/d，連續3d，同時予地屈孕酮（美國雅培公司）30mg/d，連續3d，3d 后予FET 干預。

1.4 觀察指標 （1）妊娠判斷：于FET 移植后14d 取血液行HCG 檢測，判定HCG 超過50U/L 為陽性，于28d 后行陰道超聲，可觀測除孕囊認為其臨床妊娠；（2）妊娠相關指標，記錄患者周期取消率、臨床妊娠率、早期流產率、異位妊娠率、早期出血率情況。（3）臨床指標，記錄觀察兩組治療后子宮內膜準備天數、子宮內膜厚度、血清LH、睪酮（T）、雌二醇（E2）差異。

1.5 統計學方法 利用SPSS22.0 軟件分析，計量資料用（±s）表示，治療后子宮內膜增值天數、子宮內膜厚度采用獨立樣本t 檢驗；計數資料用（n，%）表示，周期取消率、臨床妊娠率、早期流產率、異位妊娠率用χ2檢驗；P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后，植胚胎后結果比較 與B 組相比，A組子宮內膜厚度、臨床妊娠率更高，周期取消率、臨床妊娠率、早期流產率更低（P＜0.05）。見表1

表1 兩組患者治療后，植胚胎后結果比較（±s）（n，%）

表1 兩組患者治療后，植胚胎后結果比較（±s）（n，%）

組別 周期取消率 子宮內膜準備天數/d 子宮內膜厚度/mm 平均移植胚胎數/枚A 組 2.2（2/90） 12.4±2.05 11.28±0.85 1.8±0.3臨床妊娠率51.1（46/90）B 組 12.2（11/90） 11.9±2.07 9.35±1.20 1.9±0.4 14.4（13/90）χ2 值 6.716 1.628 12.448 -1.897 27.458 P 值 0.010 0.105 ＜0.001 0.059＜0.001早期流產率2.2（1/46）23.1（3/13）7.007 0.008異位妊娠率2.2（1/46）0.0（0/13）0.287 0.592

2.2 兩組妊娠成功與未妊娠臨床各指標比較 與未妊娠者相比，A 組妊娠者子宮內膜厚度更高（P＜0.05）；與未妊娠者相比，B 組妊娠者E2 水平更高（P＜0.05）；與B 組妊娠者相比，A 組妊娠子宮內膜厚度、E2 水平更高（P＜0.05）。見表2

表2 兩組妊娠成功與未妊娠臨床各指標比較

表2 兩組妊娠成功與未妊娠臨床各指標比較

子宮內膜厚度/mm A 組 妊娠 46 12.1±0.91 11.4±2.20組別 n 子宮內膜準備天數/d E2/（pmol/L）1547.5±304.3平均移植胚胎數1.9±0.1未妊娠 44 11.9±0.99 9.3±1.25 1050.4±205.4 1.8±0.4 t 值 - 0.998 5.532 9.042 1.643 P 值 - 0.321 ＜0.001 ＜0.001 0.104 B 組 妊娠 13 12.1±1.00 9.58±2.00 1273.5±331.6 1.8±0.3未妊娠 77 11.9±0.99 9.40±1.861022.0±231.54 1.8±0.4 t 值 - 0.673 0.319 3.388 0.000 P 值 - 0.503 0.750 0.001 1.000組間妊娠患者比較 t 0.000 2.683 2.812 1.953 P 1.000 0.010 0.007 0.056組間未妊娠患者比較 t 0.000 -0.318 0.676 0.000 P 1.000 0.751 0.501 1.000

3 討論

PCOS 是臨床中常見的排卵障礙，大部分患者體內促黃體生成素（LH）含量都會出現不正常，對卵泡發育有較大影響。達英-35 的使用可幫助患者血清中LH、T、FAI 水平降低，能改善機體內分泌，提升排卵率[4]。但部分患者在內分泌干預后仍無法妊娠，此時就需用到體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術與其衍生技術凍融胚胎移植（FET）技術。PCOS 患者LH 水平長期處于高表達狀態，會引起子宮內膜提前蛻膜化，降低胚胎的種植成功率[5]。

PCOS 病人的子宮內膜預備有促排卵期和人工周期兩種，后者應用更廣。來曲唑在生育領域應用頻率較高，可促進卵泡發育，縮短誘導排卵時間，提高臨床妊娠率的價值[6]。PCOS 患者治療過程中，可能有雌激素水平偏低的情況，此時將來曲唑用量與次數減少，當卵泡直徑發育至14mm 時加用小劑量的尿促性素，促進E2 的分泌及子宮內膜、卵泡發育，用HCG實施誘發排卵、口服地屈孕酮的應用，促進黃體分泌，減少過程中患者痛苦。

人工周期（HRT）時，子宮內膜的制備需要大量雌激素和孕激素，雌激素水平升高，會使生殖內分泌軸產生正反饋，誘導內源性LH 峰值，使子宮“種植窗”提前開啟，使胚胎植入率降低；由于缺乏內源性黃體的支持，HRT 方案必須依賴于外源性黃體介入，這不僅會加重病人的痛苦，還會影響到胎兒的生長發育。本研究中，與B 組相比，A 組子宮內膜厚度更高，月經周期取消率更低，妊娠率更高，術后早期流產發生率更低。推測原因為，大部分PCOS 患者是在預處理后采用相應的藥物準備子宮內膜，其中達英-35 是常用的預處理方法，它能調節機體的內分泌失調，促進雌激素和雌激素受體的結合，提高卵巢的反應能力，改善子宮內膜上皮細胞和間質增生，使得子宮內膜的厚度和血液流動狀況與移植胚胎相吻合[7]。與未妊娠者相比，A 組妊娠者子宮內膜厚度更高；與未妊娠者相比，B 組妊娠者E2 水平更高；與B 組妊娠者相比，A 組妊娠子宮內膜厚度、E2 水平更高。提示子宮內膜厚度太薄對妊娠患者具有一定危害，主要是子宮內膜厚度是成功妊娠的重要條件之一，若過薄其容受性較差，不利于胚胎著床，A 組妊娠患者子宮內膜厚度顯著高于B 組妊娠者，也提示來曲唑能對子宮內膜容受性發揮一定改善效果。

綜上，達英-35 預處理聯合來曲唑對多囊卵巢綜合征患者凍融胚胎移植具有顯著效果，可降低患者雄激素水平，提升臨床妊娠率。