近十年溫州地區腎臟疾病譜的變遷—基于5 114例腎活檢病理資料分析

林思詩，陳波，周瑩，尤小寒，章建娜，陳薪薪，丁曉凱，張驥，陳朝生

1.溫州醫科大學附屬第一醫院 腎內科，浙江 溫州 325015；2.溫州醫科大學 慢性腎臟病研究所，浙江 溫州 325035

近年來的研究表明，受人口學、社會經濟學和環境因素等影響，全球腎臟疾病的構成發生較大變化，不同地區的流行病學特征亦存在差異[1-5]。目前國內已有報道近年中國北部[6]、南部[7]等地區腎臟疾病類型變遷的文獻，發現腎臟疾病譜發生了較大改變，但國內其他地區少有相關報道。本研究回顧性分析2009年10月至2019年9月近10年來溫州醫科大學附屬第一醫院腎臟病理資料，分析溫州地區近十年腎臟疾病譜的構成特征和流行病學趨勢，為臨床診治提供重要的資料和思路。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2009年10月至2019年9月在溫州醫科大學附屬第一醫院接受腎臟病理檢查的患者共6 102例，排除標準：①腎活檢病例的臨床或病理資料缺失；②無法明確診斷的腎活檢病例；③移植腎活檢；④腎活檢時年齡＜14歲；⑤重復腎活檢中病理診斷完全相同的非初次腎活檢病例。最終納入5 114例腎活檢病例。按前、后5年分為2個時間段，即2009年10月至2014年9月為第一階段（組1），2014年10月至2019年9月為第二階段（組2）。按照腎活檢時患者年齡分為4組，青少年組（14～24歲），青年組（25～44歲），中年組（45～59歲），老年組（≥60歲）。

1.2 腎活檢組織病理學檢查 所有腎活檢組織采用石蠟包埋、切片，行HE、PAS、Masson和直接免疫熒光染色。部分患者需特殊染色，如懷疑存在淀粉樣變的患者需要行剛果紅及高錳酸鉀染色。對所有腎臟活檢組織標本進行光鏡和免疫熒光檢查，大部分病例行電鏡檢查（占總標本數的80%～90%，尤其對光鏡、免疫熒光檢查后診斷尚不明確的病例行進一步的電鏡檢查）。

1.3 臨床病理診斷及分類 病理診斷參照WHO 1995年腎小球疾病組織學分型方案以及梅奧診所/腎臟病理學會2016年關于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識，分類如下：①原發性腎小球疾病（primary glomerular disease, PGD）：包括原發性IgA腎病（IgA nephropathy, IgAN）、微小病變性腎病（minimal change nephropathy, MCD）、局灶節段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）、膜性腎病（membranous nephropathy, MN）、系膜增生性腎小球腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis, MsPGN）、毛細血管內增生性腎小球腎炎（endocapillary proliferative glomerulonephritis, EnPGN）、膜增生性腎小球腎炎（membranous proliferative glomerulonephritis,MPGN）、新月體性腎小球腎炎（crescentic glomerulonephritis, CreGN）、硬化性腎小球腎炎（sclerosing glomerulonephritis, SGN）、C1q腎病（C1q nephropathy, C1qGN）、C3腎小球病（C3 glomerulopathy, C3 GN）；②繼發性腎小球疾病（secondary glomerular disease, SGD）：主要分為免疫介導性疾病、腫瘤代謝性疾病、感染相關性疾病，其中免疫介導性疾病包括狼瘡性腎炎（lupus nephritis, LN）、過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis, HSPN）、血管炎腎損害（renal damage caused by vasculitis, VAS）等，腫瘤代謝性疾病包括高血壓腎損害（hypertensive renal damage, HT）、糖尿病腎病（diabetic nephropathy, DN）、腎淀粉樣變性（renal amyloidosis, AMY）、單克隆免疫球蛋白沉積病（monoclonal immunoglobulin deposition disease, MIDD）等，感染相關性疾病包括乙肝病毒相關性腎炎（HBV glomerulonephritis, HBVGN）、梅毒相關性腎炎等；③腎小管間質疾病（tubular interstitial disease, TIN）：包括急性間質性腎炎、慢性間質性腎炎、急性腎小管壞死、急性腎盂腎炎等；④遺傳性腎病（hereditary nephropathy,HN）：包括薄基底膜腎病、Alport綜合征、III型膠原腎小球病等；⑤其他腎病：包括妊娠相關腎病（pregnancy nephropathy, PN）、Castleman病腎損害等。需要指出的是，本研究將各種繼發性因素引起IgA在腎小球沉積的腎小球疾病歸為SGD，將家族遺傳性因素引起IgA在腎小球沉積的腎小球疾病歸為HN。不明原因引起的MPGN歸為PGD，繼發性因素引起的MPGN歸為相應的SGD。本研究所包含的所有C3 GN均診斷為C3腎小球腎炎，不包含致密物沉積病（dense deposit disease, DDD）和其他類型的C3腎小球病。一份腎活檢組織標本具有一種以上腎小球疾病診斷時，以第一診斷即引起腎臟損害的主要原因納入研究。老年定義為年齡≥60歲。

1.4 統計學處理方法 采用R4.0.3軟件[8]進行數據統計分析。符合正態分布的連續性變量采用±s描述，組間比較采用t檢驗；非正態分布的連續性變量采用M（Q）描述，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；分類變量采用例數（%）描述，組間比較采用χ2檢驗，分層組間比較采用Mantel-Haenszel檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 流行病學特征 本研究納入5 114例腎活檢確診病例，患者年齡14～88歲，平均（42.8±15.3）歲，組1平均年齡（40.3±15.3）歲，組2平均年齡（44.8± 15.1）歲。組1和組2年齡和性別構成見表1。腎活檢患者平均年齡隨時間變化逐漸升高，老年患者腎活檢比例由7.7%升至20.4%，見圖1。

表1 腎活檢患者的性別、年齡構成[例（%）]

圖1 腎活檢年齡及老年患者構成比隨時間的變化

2.2 腎臟疾病的構成與演變 腎活檢病例中，PGD占76.9%，SGD占20.2%，TIN占2.1%，HN占0.5%，其他腎病占0.2%。PGD中以IgAN最常見，占PGD的48.5%。SGD中免疫介導性疾病占55.0%，腫瘤代謝性疾病占33.8%，感染相關性腎病占3.7%，其他病因未明的SGD占7.5%。與組1相比，在矯正年齡因素之后，組2 PGD所占比例升高（74.6%vs.78.8%，P=0.002），SGD（22.0%vs.18.9%，P=0.033）、HN（0.8%vs.0.3%，P=0.032）比例有所降低，TIN構成無明顯差異，見圖2。其中，免疫介導性疾病相關的SGD所占比 例明顯下降，下降比例超過1/3（67.9%vs.43.1%，P＜0.001），腫瘤代謝性疾病所占比例升高（24.0%vs.44.4%，P＜0.001），見圖3。

圖2 腎小球疾病的病理類型構成變化

圖3 SGD病理類型的構成變遷

2.2.1 原發性腎臟疾病的構成比變化：IgAN、MN、MCD、FSGS是四種最常見的PGD，IgAN的好發年齡段為青壯年，平均發病年齡37.8歲，MN的好發年齡段為中老年，平均發病年齡50.6歲，見圖4。與組1相比，在矯正年齡因素之后，組2 PGD中MN所占比例顯著升高（24.3%vs.36.8%，P＜0.001），IgAN（53.4%vs.44.9%，P=0.001）、MCD（13.1%vs.8.7%，P＜0.001）所占比例相對降低，見圖5。根據PGD的年齡分層分析顯示，與組1相比，組2在除14～24歲外的所有年齡段中MN所占比例均顯著升高，其中以45～59歲年齡段中的增長幅度最為顯著（31.3%vs.50.0%，P＜0.001），IgAN在45～59歲年齡段中比例相對下降（45.2%vs.33.5%，P＜0.001），MCD在除 14～24歲外的所有年齡段中比例均相對下降。隨年齡增長，人群PGD的常見類型由IgAN轉變為MN，見表2。

表2 常見PGD的年齡分層分析[例（%）]

圖5 常見PGD病理類型的構成變遷

2.2.2 繼發性腎臟疾病的構成比變化：LN、HSPN、HT、DN、AMY是最常見的SGD，合占全部SGD的81.7%。LN的好發人群為青壯年，平均發病年齡33.0歲。HT的好發人群為中老年，平均發病年齡46.0歲。HSPN的構成比隨年齡增長逐漸下降。DN的好發人群為中老年，平均發病年齡49.6歲。AMY在年輕人群中所占比例較低，在44歲后所占比例陡然升高，平均發病年齡63.0歲，見圖4。

圖4 常見PGD和SGD的年齡構成

與組1相比，在矯正年齡因素之后，組2 SGD中AMY（2.2%vs.11.9%，P＜0.001）、DN（5.9%vs.11.5%，P=0.034）、肥胖相關性腎損害（obesityrelated glomemlopathy, ORG）（0.6%vs.3.0%，P=0.004）所占比例增加，在矯正年齡、性別因素之后，LN比例明顯降低（47.7%vs.27.6%，P＜ 0.001），見圖6。年齡分層分析顯示，LN在25～44歲年齡段中構成比下降（65.1%vs.48.4%，P=0.001），HT在45～59歲年齡段中比例降低（40.7%vs.24.2%，P=0.002），DN在25～44歲年齡段中構成比升高2.83倍（4.8%vs.12.9%，P=0.009），AMY在45～ 59歲及＞60歲年齡段中比例顯著升高，分別達3.8倍（4.4%vs.16.7%，P=0.016）和2.2倍（21.2%vs.46.7%，P=0.016），ORG在14～24歲（0%vs.5.3%，P=0.038）及25～44歲（0.5%vs.5.4%，P=0.004）年齡段中占比增加，見表3。性別分析顯示，LN以女性好發，女:男=5.75:1，其中女性LN在25～34歲達高峰，之后隨年齡增長逐漸下降；男性LN隨年齡增長逐漸下降，無明顯高峰年齡。男、女性HT好發的高峰年齡均為45～54歲。DN以男性好 發，男:女=-3.14:1。HT、AMY分布無明顯性別差異，見圖7。

表3 常見SGD的年齡分層分析[例（%）]

圖6 常見SGD病理類型的構成變遷

圖7 按性別劃分的常見SGD的年齡分布

3 討論

本研究分析了溫州地區2009年10月至2019年9月近10年來共5 114例經活檢確診的腎臟疾病患者，發現：與組1相比，組2中腎活檢病例數明顯增加，原因可能包括：①腎活檢指征的改變：臨床醫師對于腎活檢重要性的認識提高，對腎活檢更加積極；②腎活檢技術的提高和普及；③溫州地區的人口數量增長；④疾病發病率的增長等。某些腎臟疾病比例的增加可能代表了其在人群中實際發病率的增高，某些受環境或生活方式影響較大的疾病，如DN等，支持此推斷。

過去10年溫州地區腎臟疾病的流行病學發生顯著變化。PGD仍為最主要的腎臟疾病，且所占比例升高，SGD比例降低，這一趨勢與我國其他研究[6-7，9-12]不一致，原因可能為：近年來我院科室分診精細化，大量LN、HSPN等免疫介導性疾病患者選擇于我院風濕免疫科就診，而接受腎活檢的患者比例較少，導致LN等SGD患者減少，但具體原因仍需要進一步研究。

IgAN、MCD在PGD中所占比例減少，與我院2015年的研究[9]比較發現，2000—2010年IgAN、MCD比例逐漸增加，近10年內比例有所下降，這一變化趨勢與近年我國其他研究[6-7，9-12]相一致，其原因可能與腎活檢平均年齡增長、老年患者比例增加有關。中老年患者的腎臟疾病中以MN占比較高，腎活檢患者老齡化導致MN所占比例增加，而IgAN和MCD的比例相對降低。

MN在PGD中所占比例顯著增加，以45～59歲年齡段增長幅度最大，在45～59歲及＞60歲的年齡段中MN所占PGD的比例超過IgAN，成為該年齡段中患病人數最多的PGD，提示在中老年腎病患者中，MN已取代IgAN成為最常見的PGD。MN的比例增加這一趨勢與國內其他研究[6-7，9-12]相一致，原因可能與中國人口老齡化有關，但國外相關報道[1，13-14]顯示MN呈下降趨勢，因此，我國MN比例的增加也可能與20世紀以來我國的工業化進程加快、環境污染加重等原因有關。XU等[15]研究顯示，長期暴露于高水平的PM2.5環境中與原發性MN的風險增加相關，其機制可能與PM2.5促進循環中自身抗體的形成和免疫復 合物在腎臟的沉積有關。另外，有研究顯示[16-19]，MN的發生與患者對重金屬元素的暴露及其在體內的堆積有關，QIN等[20]研究推斷長期暴露于低濃度汞可能通過免疫機制引起MN，但具體機制尚未闡明。

繼發性腎臟疾病中，DN、AMY、ORG等腫瘤代謝性疾病相關的SGD所占比例升高，其中DN、ORG在青中年人群中明顯升高。其原因可能為人群中糖尿病、肥胖等疾病的發生率逐年升高，導致DN、ORG比例增加，且發病人群年輕化。ZHANG等[21]于2016年首次報道我國住院患者中，從2011年開始，糖尿病相關CKD已超過慢性腎小球腎炎，且逐年增高，這預示著以DN為代表的SGD將成為我國未來最重要和極具挑戰的腎臟疾病。AMY以往在疾病中所占比例較低，近年來比例升高的原因可能與臨床及病理醫師對疾病的認識程度提高、病理診斷技術的改進或疾病自身的發病率提高有關，需要進一步研究證實。HT所占比例略有下降，可能與我院腎臟病理活檢指征的改變有關。

本研究存在一定的局限性。作為一項單中心、回顧性研究，研究結果僅能反映腎活檢患者腎臟疾病的發生情況，無法確定腎臟疾病比例變化的原因，且受腎活檢指征的影響，無法避免存在一定的偏差。但溫州醫科大學附屬第一醫院是溫州地區最大的醫療中心，患者來源于整個溫州地區，且腎臟病理診斷中心接收本院及溫州地區其他醫院送檢的腎活檢標本，可以代表溫州地區總的腎臟疾病譜概況，因此，本研究為近10年來溫州地區腎臟疾病譜的改變提供了重要信息，可為臨床診治和流行病學研究提供重要參考。

綜上所述，在過去的10年中，溫州地區腎臟疾病譜發生顯著變化，雖然PGD仍為主要的腎臟疾病，并以IgAN為主要的病理類型，但MN比例已明顯升高，已成為中老年患者最常見的PGD。在SGD中，DN、AMY 等腫瘤代謝性疾病比例明顯升高。本研究顯示的腎臟疾病譜的變化趨勢在一定程度上反映了腎臟疾病實際發病率的改變。