不同劑量阿托伐他汀在糖尿病心肌病患者中的應用效果

吳鐵濤 羅智敏 吳穎欣

1.廣東省佛山市中醫院制劑中心，廣東佛山 528000；2.廣東省佛山市中醫院心內科，廣東佛山 528000；3.廣東省佛山市中醫院西藥房，廣東佛山 528000

糖尿病患者在長期、持續高血糖狀況下容易引起機體各種組織慢性損害和功能障礙，其中糖尿病心肌病為其常見并發癥，患者主要臨床表現為心肌舒張/收縮功能障礙等，嚴重者可進展為心力衰竭，是導致該類患者死亡的主要原因之一[1]。研究表明，高糖會使機體血脂升高導致血脂代謝異常，長期高水平血脂會沉積在冠狀動脈上，進而引發心肌損傷，嚴重危害患者生命健康[2]。因此，及時糾正糖尿病心肌病患者脂質代謝是臨床治療的關鍵。阿托伐他汀作為一種新型調血脂藥物，在臨床上已被廣泛運用于治療糖尿病心肌病患者，可以有效抑制血脂合成，改善患者心功能[3]。但目前關于阿托伐他汀用藥劑量尚無統一標準，對于增大用藥劑量能否進一步提高臨床效果、有無用藥安全性等問題尚不十分清楚。基于此，本研究將探究不同劑量阿托伐他汀對糖尿病心肌病患者的治療效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年4月至2021年4月佛山市中醫院（以下簡稱“本院”）收治的84 例糖尿病心肌病患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為常規劑量組（n=42）和高劑量組（n=42）。常規劑量組中，男25 例，女17 例；年齡41～58 歲，平均（49.61±6.25）歲；糖尿病病程3～10年，平均（6.45±2.12）年；美國紐約心臟病協會心功能（New York Heart Association，NYHA）分級[4]：Ⅱ級33 例，Ⅲ～Ⅳ級9 例。高劑量組中，男28 例，女14 例；年齡40～59 歲，平均（48.94±6.71）歲；糖尿病病程2～10年，平均（6.82±2.25）年；NYHA 分級：Ⅱ級35例，Ⅲ～Ⅳ級7 例。兩組的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。納入標準：①符合糖尿病[5]和心肌病診斷標準[6]，且經臨床確診者；②近4 周未接受相關藥物治療者；③可耐受高劑量阿托伐他汀治療者。排除標準：①伴室壁瘤、心肌炎、心臟病等其他心血管疾病者；②存在免疫缺陷綜合征/肝腎功能障礙者；③對本研究使用藥物過敏者；④有冠心病/高血壓病史者。所有患者及其家屬均知情同意，本研究已經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

所有患者均給予常規對癥治療：主要包括采用胰島素（江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，國藥準字：H1089001）進行血糖控制，皮下注射，3 次/d，2單位/次；口服50 mg 阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021），1 次/d；口服47.5 mg 琥珀酸美托洛爾緩釋片 （阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20150044）1 次/d；同時調整患者飲食、引導適度運動等。在此基礎上，常規劑量組口服20 mg/d 阿托伐他汀鈣 （輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408）進行治療，1 次/d，高劑量組口服40 mg/d阿托伐他汀進行治療，1 次/d。

兩組均持續治療4 周。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前、治療4 周后血糖、血脂、心功能指標、血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、血清基質金屬蛋白酶2 （matrix metalloproteinase 2，MMP-2）和Ⅲ型前膠原氨基末端肽（procollagen ⅢNtermi，PIIINP）水平，以及不良反應發生情況。

血糖：采用己糖激酶法檢測空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和餐后2 h 血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PG）水平，離子層析法檢測糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平。

血脂： 采用購自株式會社日立高新技術全的7100 全自動生化分析儀測定高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）和甘油三酯（triglycerides，TG）水平。

心功能：通過超聲心動圖檢測二尖瓣口早期舒張峰值血流速度（peak E，E）和晚期舒張峰值血流速度（peak A，A）、每搏輸出量（stroke volume，SV）和左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

采用酶聯免疫吸附法檢測血漿BNP、 血清MMP-2 和PⅢNP 水平，試劑盒購自武漢博士德生物有限公司。

記錄患者治療期間不良反應發生情況，主要包括惡心、發熱、頭暈、轉氨酶升高等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖指標的比較

治療前，兩組FBG、2 h PG 和HbA1c 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組FBG、2 h PG 和HbA1c 水平低于本組治療前，且高劑量組低于常規劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血糖指標的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖指標的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.2 兩組患者治療前后血脂水平的比較

治療前，兩組患者HDL-C、TC 和TG 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者HDL-C水平高于本組治療前，TC 和TG 水平低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，高劑量組HDL-C 水平高于常規劑量組，TC 和TG 水平低于常規治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血脂水平的比較（mmol/L，±s）

表2 兩組患者治療前后血脂水平的比較（mmol/L，±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 HDL-C治療前 治療后TC治療前 治療后TG治療前 治療后高劑量組常規劑量組t 值P 值42 42 1.32±0.42 1.35±0.44 0.320 0.750 2.06±0.61a 1.78±0.56a 2.191 0.031 6.36±1.14 6.21±1.23 0.580 0.564 3.28±0.96a 4.30±1.15a 4.413＜0.001 2.43±0.79 2.38±0.75 0.297 0.767 1.29±0.41a 1.65±0.54a 3.441 0.001

2.3 兩組患者治療前后心功能指標的比較

治療前，兩組患者E/A、SV 和LVEF 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者E/A、SV 和LVEF水平高于本組治療前，且高劑量組的E/A、SV、LVEF水平高于常規劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后心功能指標的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后心功能指標的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 E/A治療前 治療后SV（ml）治療前 治療后LVEF（%）治療前 治療后高劑量組常規劑量組t 值P 值42 42 0.85±0.26 0.87±0.27 0.346 0.730 1.54±0.48a 1.27±0.40a 2.800 0.006 64.73±8.19 65.13±8.75 0.216 0.829 80.85±7.46a 74.63±8.37a 3.595 0.001 34.67±6.85 35.12±7.24 0.293 0.771 51.39±5.96a 46.52±6.84a 3.479 0.001

2.4 兩組患者治療前后BNP、MMP-2 和PⅢNP 水平的比較

治療前，兩組患者BNP、MMP-2 和PⅢNP 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者BNP、MMP-2 和PⅢNP 水平低于本組治療前，且高劑量組低于常規劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后BNP、MMP-2 和PIIINP 水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后BNP、MMP-2 和PIIINP 水平的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.5 兩組患者不良反應發生情況的比較

高劑量組出現惡心2 例、發熱1 例、頭暈1 例、轉氨酶升高1 例，不良反應率為11.9%（5/42）；常規劑量組出現惡心1 例、發熱1 例、轉氨酶升高1 例，不良反應發生率為7.14%（3/42），兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.553，P=0.457）。

3 討論

糖尿病心肌病在我國具有較高的發病率，其發病機制較為復雜，與代謝紊亂、心肌纖維化、心室重建等密切相關[7-8]。阿托伐他汀是臨床上常用的一種調脂藥物，可以有效發揮降血脂作用，其在冠心病、缺血性卒中、 糖尿病等心血管疾病治療中療效被廣泛肯定，但目前關于其使用劑量仍然存在爭議[9-10]。有研究發現，使用大劑量（40 mg）阿托伐他汀較常規劑量（20 mg）對心血管疾病患者預后更好，且患者不良反應無明顯增加[11]。

本研究結果顯示，治療后，兩組血糖、血脂和心功能指標均優于本組治療前，且高劑量組均優于常規劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示與常規劑量比較，高劑量阿托伐他汀治療糖尿病心肌病患者能更好地調節血糖血脂水平，進一步改善患者心功能。阿托伐他汀是一種三羥基三甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶抑制劑，進入機體后可以選擇性抑制細胞內甲羥戊酸的合成來降低膽固醇水平，還能促進細胞膜表面的低密度脂蛋白膽固醇降解，進而發揮降血脂作用；且能抑制機體氧化應激反應，調節血管舒張，清除機體氧自由基，穩定機體內環境，減少心肌細胞損傷，進而改善心功能[12]。劑量增加后，藥效發揮更好，調脂功效更顯著，故能進一步改善患者病情。本研究結果顯示，高劑量組不良反應發生率略微增加（11.9%），但與常規劑量組（7.14%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示阿托伐他汀加倍劑量用于糖尿病心肌病患者安全性良好。可能與該藥不需要經過肝臟代謝就可以發揮藥效，起效快、在機體吸收率、排泄率均較高等有關。

相關研究表明，糖尿病心肌病患者主要是在持續性的高糖刺激下，發生心肌細胞損傷、炎癥反應和氧化應激加劇，并不斷出現心肌纖維化、心室重構等一系列病理生理過程[13]。BNP 是一種心衰標志物，其水平與疾病嚴重程度呈正相關，對預測心室重構有重要參考價值[14]；MMP-2 主要存在成纖維細胞，可以降解心肌細胞外基質膠原蛋白，當心肌受損時，MMP-2 活性增加，MMP 和其抑制劑之間失衡，破壞了膠原蛋白的正常降解與合成與，從而增加心肌纖維增粗，引發心室重構[15]；PⅢNP 則代表心肌Ⅲ型膠原合成情況，可以反映纖維合成狀況和炎癥活動性。本研究結果顯示，治療后，兩組BNP、MMP-2 和PⅢNP 水平均低于本組治療前，且高劑量組低于常規劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示高劑量阿托伐他汀治療糖尿病心肌病患者可以進一步改善心肌纖維化、促進心室重建。主要得益于阿托伐他汀可以通過激活PPAR-γ來抑制成纖維細胞的表達，進而發揮抗纖維化作用，同時可以影響細胞分子之間黏附因子和炎癥因子表達，起到抑制心肌細胞損傷炎癥反應和氧化應激反應作用，進而促進心室重建，而大劑量可以通過增強藥效，進一步提高作用效果。

綜上所述，與常規劑量比較，高劑量阿托伐他汀治療糖尿病心肌病患者能更好地調節血糖血脂水平，進一步改善患者心功能、促進心室重建，減輕心肌纖維化，且安全性良好，臨床效果較好。