無創通氣配合肺康復治療對重疊綜合征患者免疫功能及炎癥因子的影響

鐘英豪 陳秀珍

廣東省江門市人民醫院呼吸內科，廣東江門 529000

重疊綜合征（overlap syndrome，OS）臨床上常被用于描述兩個或兩個以上疾病的特征共同存在于患者身上。早在1985年，Flenley[1]已經將其用于描述慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）并發于同一患者的現象。在我國，COPD 患者高達1 億人，而此類人群中，OSAHS 的發病率也較高[2]。國外數據顯示，COPD 中，患有OSAHS 的患者達10%～20%[3]。COPD患者本身就存在缺氧，而OSAHS 的夜間睡眠呼吸暫停可加重缺氧，由此產生一系列機體的炎癥反應、免疫應答[4]。這兩種疾病的病理過程有相似之處，因此也可因對低氧、炎癥等疊加的作用而引起身體的重疊性損害。對于OS 患者，常常被臨床醫師忽視，因此存在診斷和治療嚴重不足的現象。肺康復和無創通氣治療均可改善COPD 患者缺氧而使機體的的炎癥反應及免疫改變減輕，因此本研究探討雙水平氣道正壓（bi-level positive airway pressure ventilation，BiPAP）模式下無創通氣聯合肺康復治療對OS 患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月至2020年6月江門市人民醫院呼吸內科收治的100 例COPD-OSAHS OS 患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為治療組與對照組，每組各50 例。治療組中，男36 例，女14 例；年齡45～79 歲，平均（58.1±7.1）歲；輕度COPD 11 例，中度COPD 21 例，重度COPD 18 例；輕度OSAHS 16例，中度OSAHS 16 例，重度OSAHS 18 例。對照組中，男34 例，女16 例；年齡47～78 歲，平均（59.2±7.6）歲；輕度COPD 13 例，中度COPD 22 例，重度COPD 15 例；輕度OSAHS 15 例，中度OSAHS 18 例，重度OSAHS 17 例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經江門市人民醫院醫學倫理會審核批準，患者家屬均知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：患者符合COPD 診治指南及OSAHS診治指南[5]。排除標準：①頭面部畸型不能進行無創通氣者；②四肢功能障礙導致不能進行肺康復訓練者；③無法理解和配合無創通氣、肺康復操作者；④患有幽閉恐懼癥者；⑤近3 個月出現不穩定心絞痛及心肌梗死者；⑥患有其他慢性病、精神病等者。

1.3 方法

對照組：在COPD 發作的急性期給予必要的抗生素抗感染治療，吸氧及其他緩解措施。緩解期給予相應的吸入藥物控制，戒煙并鼓勵適當的運動。總治療療程為6 個月。

治療組：在對照組的基礎上給予無創通氣及肺康復治療。總治療療程為6 個月。無創通氣[6]：患者每晚給予不少于4 h 的無創通氣，通氣模式為BiPAP 模式，模式壓力因人而異，IPAP 設為10～20 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），EPAP 設為4～10 cmH2O。肺康復訓練[7]：包括縮唇呼吸、膈肌訓練以及助力器訓練，均為10 min/次，2 次/d。縮唇呼吸：經鼻吸氣，呼氣時嘴唇如吹焟燭狀，吸呼比為1∶2。膈肌訓練：患者仰臥位平靜呼吸，雙手輕置于腹部，吸氣時腹部凹陷，呼氣時腹部鼓氣并以雙手輕壓腹部，每次做10～20 個循環。助力器訓練：患者取坐位咬住助力器，用鼻腔吸氣至助力器小球升至頂端，屏住呼吸2～3 s 后，經口緩慢呼氣。

1.4 觀察指標

治療6 個月后，比較兩組患者的炎癥指標及免疫指標。①炎癥指標：包括白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。②免疫指標：包括成熟T 淋巴細胞（CD3+），誘導/輔助性T 細胞（CD4+），抑制性/細胞毒性T 細胞（CD8+）以及CD4+/CD8+。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.3 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后炎癥指標的比較

治療前，兩組患者的IL-4、IL-6、TNF-α 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者的IL-4、IL-6、TNF-α 水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，對照組患者的IL-4、IL-6、TNF-α 水平與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者的IL-4、IL-6、TNF-α 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后炎癥指標的比較（pg/ml，±s）

表1 兩組患者治療前后炎癥指標的比較（pg/ml，±s）

組別 IL-4 IL-6 TNF-α治療組（n=50）治療前治療后t 值P 值對照組（n=50）治療前治療后t 值P 值41.61±6.27 23.42±4.25 3.589 0.001 63.17±9.68 42.21±6.54 2.425 0.021 35.35±5.42 16.16±3.17 3.228 0.002 t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值42.77±6.32 38.49±5.83 1.668 0.117 1.298 0.2101 3.264 0.002 61.39±9.08 55.93±8.05 1.267 0.218 1.344 0.185 2.237 0.031 36.78±5.63 34.17±4.92 1.305 0.182 0.679 0.517 3.517 0.001

2.2 兩組患者治療前后免疫指標的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，CD8+低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，對照組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后免疫指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后免疫指標的比較（±s）

組別 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療組（n=50）治療前治療后t 值P 值對照組（n=50）治療前治療后t 值P 值49.78±5.27 61.30±6.15 2.324 0.026 34.78±3.27 44.31±4.15 2.885 0.006 37.11±3.36 28.04±3.05 3.187 0.003 0.94±0.17 1.58±0.27 3.447 0.001 t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值47.73±5.02 50.65±5.33 0.591 0.681 1.164 0.314 2.115 0.041 33.75±3.22 34.64±4.22 1.294 0.213 1.585 0.133 2.937 0.005 37.99±3.68 36.83±3.76 1.161 0.288 1.664 0.107 3.053 0.004 0.88±0.16 0.94±0.18 1.881 0.085 0.785 0.416 3.278 0.002

3 討論

COPD 與OSAHS 發病率均較高，COPD 患者OSAHS 的發病率增高，尤其是中重度患者，發病率可高達66%[8]。二者同時發病的OS 患者，在原有缺氧的基礎上進一步加重。臨床在二者治療上以綜合治療為主，減少AECOPD 發作，減少OSAHS 夜間缺氧[9]。

肺康復治療是COPD 緩解期的推薦治療，其科學合理的運動支持，能明顯提高患者的生活質量[10-11]，其中，本研究采用的縮唇呼吸、腹式呼吸的應用得到廣大醫務者的肯定，同時寫入指南[12-13]。而OSAHS 治療的首選是持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP），而在OS 患者則以BiPAP 無創通氣治療作為首選[14]。OS 患者不同程度存在高碳酸血癥現象，應在夜間關注其血氧飽和度狀況，利用BiPAP無創通氣可以保持夜間呼吸道的通暢和呼吸的穩定性[15]，同時，睡眠呼吸暫停也將減少，BiPAP 無創通氣還能減輕重癥患者的CO2潴留，減輕右心負荷[16]。

COPD 和OSAHS 的炎癥均可導至免疫改變[17]，炎性損傷、炎癥因子、細胞趨化因子、炎癥細胞的聚集和活化，共同導致了下一步免疫的改變。本研究采用肺康復治療聯合BiPAP 無創通氣治療，觀察患者的炎癥和免疫改變。在OS 中，IL-6 會相應升高，與睡眠質量相關，而與肺通氣功能，血氧狀況負相關[18]。IL-6 作為一種免疫應答的重要調節因子，在細胞增殖分化及免疫反應中都充當重要角色[19]。IL-6 可增強Th2 細胞的增殖、分化，還可以通過上調CD4+抑制Th1 細胞而達到免疫平衡[20]。本研究結果顯示，在病態下，IL-6 明顯應激性增高，并可通過BiPAP 無創通氣聯合肺康復治療下降。TNF-α 可提呈輔助性T 淋巴細胞Th1，也參與炎癥的病理修復，TNF-α 表達過多可導至CD4+細胞凋亡增加，而TNF-α 的明顯增加表示機體炎癥及免疫系統的全面破壞[21-22]。IL-4 也是CD4+細胞亞群的代表因子，與COPD 發病密切相關[23-24]。這些炎癥因子的改變，直接或間接導至了免疫功能的減弱。

研究中筆者觀察到，OS 患者本身存在免疫功能異常。機體中，CD4+細胞分泌淋巴因子，可以增加和放大免疫，而CD8+則抑制B 淋巴細胞和T 細胞免疫，二者共同合作起到調節免疫作用，其比值反應了免疫的狀態。OS 患者CD4+下降，CD8+升高，正常的免疫狀態受到影響。COPD 和OSAHS 共同促成了缺氧，削弱機體免疫功能。肺康復聯合無創通氣治療，從根本上改變缺氧狀態，免疫相關的炎癥細胞減少，免疫得以調節。因此，如何改善OS 的缺氧從而改善免疫功能是成功治療的根本。

綜上所述，COPD 和OSAHS 的炎癥導致了損傷及免疫機能狀態改變。IL-4、IL-6、TNF-α 參與其中，輔助性T 淋巴細胞免疫系統破壞。肺康復聯合無創通氣可以糾正免疫的錯誤應答，使免疫達到穩態，值得臨床推薦。