重組人促紅素聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療老年多發(fā)性骨髓瘤療效評(píng)價(jià)

黃昭萍 楊燦華 梁入方 呂麗娜 謝興文 梁韶文 黃玉娜 陳柳先

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院血液內(nèi)科，廣西南寧 530199

多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于60 歲以上的老年人，首發(fā)癥狀為骨痛、腎功能損害等[1]。多發(fā)性骨髓瘤前期癥狀大致分為四種，分別是高鈣血癥、腎功能損害、貧血、骨痛。其中，首發(fā)癥狀為骨痛的患者占發(fā)病總?cè)藬?shù)的80%～90%，患者往往表現(xiàn)為腰腿痛，誤當(dāng)做腰椎病，久治不愈才到血液科就診[2]。目前臨床上針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤，尚未發(fā)現(xiàn)有效預(yù)防的方法。有研究表明，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生可能與病毒等抗原反復(fù)慢性刺激使人體基因突變導(dǎo)致的染色體異常有關(guān)[3]。而隨著化療藥物的不斷問(wèn)世，多發(fā)性骨髓瘤的治療效果有了明顯的提高。患者的生存期已經(jīng)由原來(lái)的2～3年延長(zhǎng)到8～9年，有的甚至可以超過(guò)10年[4]。本研究選取了80 例老年多發(fā)性骨髓瘤患者，旨在分析重組人促紅素、硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療老年多發(fā)性骨髓瘤臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2021年4月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院收治的80 例老年多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（40 例）與對(duì)照組（40 例）。對(duì)照組中，男29 例，女11 例；年齡60～87 歲，平均（78.56±6.54）歲；體重44～67 kg，平均（59.64±2.32）kg；病程2～14 個(gè)月，平均（6.32±0.55）個(gè)月；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分0～4 分，平均（2.03±0.08）分。研究組中，男32 例，女8 例；年齡60～89 歲，平均（79.02±6.92）歲；體重45～69 kg，平均（60.03±2.28）kg；病程1～16 個(gè)月，平均（6.41±0.64）個(gè)月；ECOG 評(píng)分0～4 分，平均（2.01±0.11）分。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①性別不限；②年齡≥60 歲；③參照中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南[5]，結(jié)合骨髓漿細(xì)胞數(shù)量、組織活檢、血清IgG 等明確診斷為有癥狀的多發(fā)性骨髓瘤（活動(dòng)性骨髓瘤）的患者，包括適合移植患者及不適合移植患者；④簽署知情同意書(shū)；⑤無(wú)其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；⑥居住在本市及近郊；⑦神志清，意識(shí)清楚，具有良好的理解溝通能力；⑧心肺功能穩(wěn)定；⑨所有患者均持續(xù)存在癥狀性貧血。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性極差者；②中途轉(zhuǎn)院者；③臨床資料不完整的患者；④對(duì)方案涉及到的任一研究藥物過(guò)敏；⑤對(duì)應(yīng)用的研究藥物化療存在禁忌；⑥合并其他嚴(yán)重威脅生命的疾病；⑦有自殺傾向或精神異常史者；⑧語(yǔ)言或文字溝通障礙；⑨伴有嚴(yán)重心、腦、肺等臟器疾患；⑩伴有嚴(yán)重認(rèn)知障礙（簡(jiǎn)易認(rèn)知狀態(tài)檢查表＜27 分），無(wú)法配合治療。

1.2 方法

對(duì)照組采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療。硼替佐米（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20050042，產(chǎn)品批號(hào)：20180195，規(guī)格：3.5 mg）1.3 mg/m2第1、8、15、22 天靜脈給藥；地塞米松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H33020822，產(chǎn)品批號(hào)：S14202004087，規(guī)格：0.75 mg，）20 mg/m2，第1～4、9～12、17～20 天口服，30 d 為1 個(gè)治療療程，治療2 個(gè)療程。

研究組采用重組人促紅素、硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療。重組人促紅素[麒麟鯤鵬（中國(guó)）生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20010075，產(chǎn)品批號(hào)：20181120，規(guī)格：0.5 ml:1500 IU]3000 U/次，皮下注射，每周2～3次； 硼替佐米1.3 mg/m2第1、8、15、22 天靜脈給藥；地塞米松15 mg，第1～2、8～9、15～16、22～23 天口服。30 d 為1 個(gè)治療療程，治療2 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組的治療效果、血液指標(biāo)及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

①治療效果[5]。a.完全緩解：血清和尿免疫固定陰性，不存在任何軟組織漿細(xì)胞瘤，以及骨髓中漿細(xì)胞＜5%； 在唯一可測(cè)量是通過(guò)血清游離免疫球蛋白輕鏈（free immunoglobulin light chain，F(xiàn)LC） 水平確定的患者中，除了需要上述標(biāo)準(zhǔn)外，還需要正常的大型血小板比率（platelet-large cell rate，P-LCR）為0.26～1.65；需要連續(xù)進(jìn)行兩次評(píng)估。b.接近完全緩解：免疫固定可檢測(cè)到血清、尿M 成分但電泳無(wú)法將其檢出，或血清M 成分降低≥90%且尿M 成分＜100 mg/24 h；在唯一可測(cè)量疾病是通過(guò)血清FLC 水平確定的患者中，除符合上述標(biāo)準(zhǔn)外，還需受累區(qū)和非受累區(qū)FLC 水平落差＞90%；需要進(jìn)行連續(xù)兩次評(píng)估。c.部分緩解：血清M 蛋白降低≥50%及24 h 尿M 蛋白降低≥90%或達(dá)到＜200 mg/24 h 如果無(wú)法檢測(cè)血清、尿M 蛋白，受累區(qū)和非受累區(qū)FLC 水平落差需≥50%，以代替M 蛋白標(biāo)準(zhǔn)如果無(wú)法進(jìn)行血清、尿M 蛋白檢測(cè)及血清自由輕鏈檢測(cè)，漿細(xì)胞減少需≥50%，以代替M 蛋白標(biāo)準(zhǔn)，前提是基線骨髓漿細(xì)胞百分比≥30%。d.輕微治療反應(yīng)：不符合完全緩解、接近完全緩解、部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)。e.無(wú)變化為以下任何一項(xiàng)由最低緩解值增加25%：血清M 成分絕對(duì)增加≥0.5 g/dL； 如果開(kāi)始時(shí)血清M 成分≥5 g/dL，血清M 成分增加≥1 g/dL 足以確定病情復(fù)發(fā)；尿M 成分（絕對(duì)增加必須≥200 mg/24 h）；對(duì)于無(wú)法測(cè)得血清和尿M 蛋白水平的患者，受累區(qū)和非受累區(qū)FLC 水平差距（絕對(duì)增加必須＞10 mg/dL）。總有效率=（完全緩解＋接近完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組的血液指標(biāo)，包括血紅蛋白、肌酐、血鈣、血清β2微球蛋白（β2microglobulin，β2-MG）、白蛋白。③不良反應(yīng)參美國(guó)國(guó)家癌癥研究所指定的毒性標(biāo)準(zhǔn)[6]，包括嗜睡、便秘、頭暈、乏力、下肢水腫、皮疹、心悸、口腔黏膜潰瘍等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

研究組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較（例）

2.2 兩組患者治療前后血液指標(biāo)的比較

兩組患者治療前各血液指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的肌酐、白蛋白、β2-MG、血鈣低于治療前，研究組治療后的血紅蛋白高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后研究組的血紅蛋白、白蛋白高于對(duì)照組，肌酐、β2-MG、血鈣低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血液指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血液指標(biāo)的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 肌酐（μmol/L） 白蛋白（g/L） β2-MG（mg/L） 血紅蛋白（g/L） 血鈣（mmol/L）對(duì)照組（n=40）治療前治療后研究組（n=40）治療前治療后658.05±72.19 302.45±4.11a 33.07±3.25 22.35±2.14a 11.24±0.79 9.02±0.36a 79.52±12.32 80.31±11.21 5.44±0.39 3.39±0.44a t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值667.89±72.11 201.35±3.02a 0.395＞0.05 6.456＜0.05 32.89±3.19 27.04±0.45a 0.294＞0.05 5.004＜0.05 11.19±0.82 8.14±0.18a 0.334＞0.05 5.903＜0.05 80.03±13.03 84.11±10.29a 0.215＞0.05 4.824＜0.05 5.47±0.41 2.11±0.58a 0.336＞0.05 6.152＜0.05

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較（例）

3 討論

有報(bào)道指出，多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性漿細(xì)胞疾病，全球發(fā)病率約為每年1/10 萬(wàn)～5/10 萬(wàn)，我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率約為1/10 萬(wàn)～2/10 萬(wàn)，已超過(guò)急性白血病，位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第二位，每天約有18人死于多發(fā)性骨髓瘤[7]。多發(fā)性骨髓瘤的確切發(fā)病原因并不明確，研究顯示某些遺傳和環(huán)境因素、化學(xué)物質(zhì)與電輻射等因素可能與多發(fā)性骨髓瘤的形成有關(guān)[8-9]。骨髓瘤細(xì)胞在骨髓中的比例高達(dá)10%～90%，甚至更高[10]。骨髓瘤細(xì)胞不僅抑制正常紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的產(chǎn)生，使患者發(fā)生貧血、白細(xì)胞減少及血小板減少，還會(huì)抑制其它類型免疫球蛋白的分泌。因此，一旦發(fā)現(xiàn)尿液中的免疫球蛋白發(fā)生異常，就要引起重視。最新一期中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析報(bào)告顯示，惡性腫瘤發(fā)病率在0～39 歲組處于較低水平，40歲以后開(kāi)始快速升高，80 歲年齡組達(dá)到高峰[11]。積極開(kāi)展對(duì)多發(fā)骨髓瘤的治療對(duì)提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后有重要意義。

近年來(lái)，基于蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等新藥的使用，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存預(yù)后得到顯著改善。和正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞更容易制造出大量無(wú)效、有害的蛋白質(zhì)。利用蛋白酶抑制劑通過(guò)阻止蛋白酶體的正常降解蛋白質(zhì)的功能，達(dá)到最終殺死癌細(xì)胞的作用。盡管蛋白酶抑制劑目前在多個(gè)癌癥領(lǐng)域進(jìn)行積極的探索，但其在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的進(jìn)展最為顯著[12]。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)三款蛋白酶抑制物，分別是硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。其中硼替佐米能阻斷多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的酶，阻礙多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增長(zhǎng)與生存而發(fā)揮作用[13]。硼替佐米作為第一個(gè)應(yīng)用于臨床的蛋白酶提抑制劑，其屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，通過(guò)選擇性地與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，可逆性抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞中蛋白酶體26S 亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性。26S 蛋白酶體主要降解與泛素結(jié)合的蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)降解會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)串聯(lián)[14]。

本研究結(jié)果顯示，研究組的總有效率為85.0%，高于對(duì)照組的72.5%（P＜0.05）。研究證明，硼替佐米可特異性地抑制蛋白酶體26S 亞基的活性，減少核因子JB 抑制因子的降解，從而抑制與細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，減少I(mǎi)L-6 等骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子的分泌和黏附因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[15]。此外，硼替佐米還可延遲多發(fā)性骨髓瘤內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制血管新生； 增加化療藥物敏感性，克服骨髓瘤細(xì)胞對(duì)地塞米松、阿霉素和美法侖的耐藥；對(duì)復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤療法確切，不良反應(yīng)較輕，多可耐受。多發(fā)骨髓瘤患者因M 蛋白過(guò)量生成，進(jìn)而引起腎臟的繼發(fā)性損害，β2-MG 作為一種小分子球蛋白，與免疫球蛋白穩(wěn)定區(qū)有相似結(jié)構(gòu)，其可反應(yīng)腎小球?yàn)V過(guò)功能受損情況[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組的肌酐、白蛋白、β2-MG、血鈣低于治療前，研究組治療后的血紅蛋白高于治療前，治療后研究組的血紅蛋白、白蛋白高于對(duì)照組，肌酐、β2-MG、血鈣低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示采用重組人促紅素、硼替佐米、地塞米松可有效改善患者的血液指標(biāo)情況。這與上述用藥方案聯(lián)用減少骨髓瘤細(xì)胞比例，減輕因多種細(xì)胞因子激活引起的破骨細(xì)胞損害有顯著相關(guān)性。

多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生是因骨髓里惡性的單克隆的漿細(xì)胞發(fā)病導(dǎo)致。這種發(fā)生于骨髓的漿細(xì)胞瘤，雖可治療，但無(wú)法徹底治愈。數(shù)據(jù)顯示，該病的5年相對(duì)生存率僅有大約35%[16]。當(dāng)惡性單克隆漿細(xì)胞在骨髓里面大量的積聚，導(dǎo)致患者造血功能受到抑制[17]。既往臨床上治療多發(fā)性骨髓瘤的方案包括MP（馬蘭法、強(qiáng)的松）方案、M2 方案（馬蘭法、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春新堿、阿霉素和地塞米松）、VAD（長(zhǎng)春新堿、阿霉素和地塞米松）方案等[18]。但有研究顯示，傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)方案并不能延長(zhǎng)患者的總體生存率，僅在大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植才能改善患者的完全緩解率、無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間及總體生存時(shí)間，而老年患者及不能耐受移植術(shù)的患者則迫切需要更多更有效的治療方案[19]。研究已證實(shí)，約2/3 MM 患者出現(xiàn)貧血癥狀，影響其化療療效和生活質(zhì)量[20]。過(guò)去，輸血是糾正貧血的主要治療方法，但存在血源緊缺、輸血費(fèi)用大、輸血反應(yīng)等多種問(wèn)題。而重組人促紅素的出現(xiàn)，提供了一種新治療思路。本次研究中，在硼替佐米的基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人促紅素，重組人促紅素由165 個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，與紅系祖細(xì)胞的表面受體結(jié)合，刺激紅系祖細(xì)胞的分化，促使紅細(xì)胞自骨髓向血液中釋放，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為成熟紅細(xì)胞，可穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，提高紅細(xì)胞膜抗氧化酶能力。地塞米松在整個(gè)治療方案中起到輔助化療的目的，可發(fā)揮良好的止痛效果。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示兩種治療方法安全性相當(dāng)。

綜上所述，針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者采用重組人促紅素、 硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療方案可獲得良好療效，改善其血液指標(biāo)，安全性良好，值得臨床應(yīng)用與推廣。