氨甲環酸在脊柱外科手術中的應用進展

張 霜 綜述，王迎松 審校

脊柱外科手術中如果患者高齡、體重指數(BMI)較大、手術節段多，術中出現大量失血的可能性越大，輸血量也會相應增多。嚴重的圍手術期出血會增加患者手術風險并出現凝血功能障礙、血腫以及貧血等并發癥，從而對患者的預后產生不良影響[1]。雖然輸血是解決大量出血最直接的辦法，但是大量輸血可能會導致血液傳播感染、免疫反應、溶血反應、急性肺損傷、免疫抑制、血栓以及心、肺功能受損等并發癥發生[2-4]。因此，如何有效控制圍手術期出血和減少輸血成為脊柱外科臨床研究的熱點問題。目前控制圍手術期出血以及減少輸血的方法有：控制術中平均動脈壓、雙極電凝止血、局部使用止血材料。此外，抗纖溶藥物也廣泛應用于減少術中出血及輸血。氨甲環酸(TXA)是一種人工合成的賴氨酸類似物，具有抑制纖溶活化、降低纖維蛋白分解的作用[5]。Hiippala et al 在1997 年首次在人工膝關節置換術中應用TXA，以減少術中出血量及輸血量，取得了滿意效果。學術界在TXA能有效減少術中出血量、輸血量及降低輸血率方面基本達成共識，本文就脊柱外科手術中應用TXA的作用機制、給藥方式、使用劑量、并發癥等方面的研究進展進行綜述。

1 TXA的作用機制

為了維持持續的止血效果，需在產生纖維蛋白的凝血系統和溶解纖維蛋白的纖溶系統之間取得平衡。組織受損時，凝血反應激活產生凝血酶，凝血酶將纖維蛋白原分解成纖維蛋白，纖維蛋白聚合，形成維持止血的血凝塊。而纖溶系統是維持血管通暢所必需的，當滯留在血凝塊中的纖溶酶原在纖溶酶原激活劑(尿激酶或組織型纖溶酶原激活劑)存在的情況下與纖維蛋白表面的賴氨酸殘基結合時就會發生纖溶。TXA就是抗纖溶藥物中的一種。TXA與纖溶酶原上的賴氨酸結合位點可逆地結合后抑制纖溶酶原與纖溶酶重鏈的相互作用，使纖溶酶原不能與纖維蛋白結合而導致纖溶過程失敗。小劑量TXA能抑制纖溶酶原的活化作用，較大劑量TXA能夠直接抑制纖溶酶原的活性和形成，從而減慢血凝塊的降解速度。達到80%纖溶抑制作用所需的血漿濃度為10 g/L，在靜脈注射TXA后大約1 h達到最大血藥濃度。TXA的半衰期為80～120 min，靜脈注射1 h后經腎臟代謝大約30%，3 h經腎臟代謝大約45%，24 h經腎臟代謝大約90%，TXA抗纖溶作用在給藥后可持續8～17 h[6-9]。在TXA藥代動力學的研究中發現，想要在成人離體條件下達到完全抑制纖溶效果所需要的TXA最低有效濃度應達到17.5 μg/kg，兒童則需要6.54 μg/kg[8]。在基于對血小板活化抑制、凝血酶生成和離體血栓彈性測定的體外觀察中發現，TXA血藥濃度低于20 μg/kg時，TXA會增加凝血酶的形成，由此建議使用TXA時血藥濃度應維持在20 μg/kg以上。

2 TXA的給藥方式

2.1 靜脈注射靜脈注射TXA在出血管理中的應用已得到充分證實。CRASH-2試驗結果證實了靜脈注射TXA在顯著降低出血相關病死率方面的有效性[10]。但關于不同時機靜脈注射TXA的效果尚存在爭議。根據TXA藥物代謝及體內分布的特點，術前靜脈注射TXA后，患者纖溶系統還未激活，待纖溶系統激活后在術中維持有效的濃度，此時的止血效果比術中使用TXA更好。臨床研究[11]證明了術前靜脈注射小劑量TXA對接受后路胸腰椎融合術患者圍手術期止血的有效性。Elwatidy et al(2008年)針對接受不同種類脊柱外科手術患者的隨機對照研究顯示，大劑量靜脈注射TXA[成人2 g或兒童30 mg/kg負荷劑量，隨后成人100 mg/h或兒童1 mg/(kg·h)的維持劑量]，術后5 h內持續給藥，總失血量減少了近一半。Kushioka et al[12]發現,對接受后路脊柱融合術的患者術前使用2 g TXA作為單次負荷劑量，術后16 h再給予2 g TXA，術中及術后出血量明顯減少。Shakeri et al[13]對接受脊柱外科手術患者在術中靜脈使用15 mg/kg TXA，最終也達到了較好的止血效果。Larson et al[14]對接受后路腰椎減壓融合術的患者在術前、切口閉合后分別予以靜脈注射1 g TXA，其結果同樣顯示患者圍手術期出血量、輸血量、術后引流量明顯減少。由此可見，不同時機使用TXA均能達到減少圍手術期出血的目的，但目前主流觀點仍然是在術前使用TXA，是否需要在術中及術后加用TXA無明確結論。另外，靜脈注射雖然是TXA最常見的給藥方式，但在靜脈使用TXA后仍會出現靜脈血栓形成、癲癇發作、肺栓塞、心肌梗死、卒中等藥物相關并發癥[15]。

2.2 局部用藥由于外科手術引起的急性消耗性凝血病導致的過度纖溶在外科創傷中最為嚴重，并且通常在術后持續存在，這引起了人們探索局部使用TXA是否可以在減少全身不良反應的同時減少圍手術期出血。局部使用TXA在口腔手術、耳鼻喉手術以及髖、膝關節手術中都有積極的結果[16]。Ren et al[17]將1 g TXA溶于100 ml生理鹽水中，并在切口關閉前使用含有TXA的生理鹽水浸泡5 min，結果發現術后出血量、引流管拔除時間、術后住院時間明顯減少。Sudprasert et al[18]于深筋膜層關閉后向切口內注射1 g TXA，在關閉切口全層后夾閉引流管2 h，使TXA與切口充分接觸，結果顯示術后出血量減少。Weissmann et al[19]發現局部使用TXA組以及靜脈注射TXA組的引流管留置時間以及術后出血量均較未使用TXA組減少。由此可見，局部與靜脈使用TXA在某個劑量范圍內可能存在一個交點，均具有相同的止血效果。但與全身給藥不同，局部使用TXA的劑量可以根據術中實際出血的程度進行調整。關于兩者的使用劑量與止血效果的對比研究還較少。

2.3 口服給藥口服給藥具有便捷以及不受時間、地點限制的特點。根據TXA的藥代動力學特點，口服TXA在2 h后達到治療濃度，并在給藥后6 h內維持高于治療濃度的水平。Guo et al[20]在隨機對照試驗和Meta分析中發現，口服TXA組相比未使用TXA組血紅蛋白更高且不會增加圍手術期輸血率和術后并發癥的發生風險。Yu et al[21]的研究發現，在接受胸腰椎融合手術的患者中口服TXA組與靜脈使用TXA組在出血量、血紅蛋白水平等各項觀察指標中結果相仿，且兩組術后并發癥發生率沒有顯著差異。Kayupov et al[22]認為口服TXA與靜脈注射TXA具有相同效果。

2.4 靜脈及局部聯合用藥在脊柱外科手術中，術中出血量大時僅通過使用一種止血手段可能無法達到預期的止血效果，單純增加靜脈使用TXA的濃度可能導致嚴重全身反應，單純增加局部使用TXA的濃度可能導致局部組織愈合情況不良、局部刺激較大、延長住院時間。Dong et al[23]在其研究中對行腰椎后路融合手術的患者術前靜脈注射1 g TXA，并在關閉切口前使用在TXA鹽水中浸泡的明膠海綿進行填塞，結果顯示術中出血量及術后引流量明顯減少。Ou et al[24]對行腰椎后路融合手術的患者術前予以靜脈滴注TXA (15 mg/kg)聯合局部使用TXA (1 g)，結果顯示患者圍手術期出血量減少和輸血率降低。Wang et al[25]發現，術前靜脈滴注15 mg/kg TXA并在關閉切口前局部使用3 g TXA，可有效減少術中及術后出血量。Lin et al[26]在其Meta分析中發現，行全膝關節置換術的患者術中予以TXA靜脈滴注聯合局部使用，其圍手術期出血量及輸血率均顯著低于單純使用靜脈滴注或局部用藥的患者，且術后深靜脈血栓的發生率并未提高。由此可見，靜脈聯合局部使用TXA可在兩者都為較小劑量的條件下達到單一方式較大劑量使用的止血效果，在保證止血效果的同時不增加全身或者局部的不良反應。

3 TXA的使用劑量

TXA在不同研究和臨床使用中的劑量有很大的差異。根據Benoni et al(1985年)對TXA藥代動力學的研究顯示，予以10～15 mg/kg負荷劑量、1 mg/(kg·h) 維持劑量是較為理想的給藥方案。體內及體外實驗數據顯示，TXA的有效血藥濃度為5～10 mg/L或10～15 mg/L[27]。在脊柱外科手術中，最常使用的劑量方案為術前單次使用1 g TXA或予以術前10 mg/kg負荷劑量和術中1 mg/(kg·h)維持劑量。但對這兩種常用方案的研究有著不同的結果。有研究[11]報道僅在術前予以1 g TXA便可達到良好的止血效果。在其他研究[28]中，予以患者術前10 mg/kg負荷劑量和術中1 mg/(kg·h)維持劑量的TXA與使用等量生理鹽水相比，兩者的術中出血量、輸血量無明顯差異。

增加TXA使用劑量能獲得更好的止血效果在心血管外科的研究中率先被證實。Reid et al(1997年)研究表明，100 mg/kg負荷劑量及10 mg/(kg·h)維持劑量的TXA可以減少小兒心臟手術約24%的出血量及38%的輸血量。Jacek et al(1998年)研究結果顯示，70 mg/kg TXA的止血效果優于10 mg/kg，二期研究證明100 mg/kg劑量的TXA減少失血的作用較50 mg/kg更明顯，但150 mg/kg劑量較100 mg/kg并沒有明顯優勢；Lykissas et al[29]研究也得出類似結果。Sharma et al(2012年)在其研究中指出，TXA的抗纖溶作用具有劑量依賴性，提高TXA的血藥濃度可增加其止血效果。

基于心血管外科的研究，關于脊柱外科手術中提高TXA的使用劑量的研究也較多。研究[30]發現，將術前TXA使用劑量提高至15 mg/kg，術后出血量減少13%。Johnson et al[31]的研究發現，術前50 mg/kg負荷劑量、術中5 mg/(kg·h)維持劑量比術前10 mg/kg負荷劑量、術中1 mg/(kg·h)維持劑量的止血效果更好，輸血率更低。重度脊柱畸形矯形相較其他脊柱手術出血量更大，需要更強的止血效果。Shapiro et al(2007年)對行全椎體截骨術的重度脊柱畸形患者術前給予100 mg/kg負荷劑量、術中10 mg/(kg·h)維持劑量的TXA，并在術中控制患者平均動脈壓，結果顯示相較生理鹽水組，TXA組患者的輸血率降低了28%。Halanski et al[32]對行脊柱側彎手術的患者予以術前100 mg/kg負荷劑量、術中10 mg/(kg·h)維持劑量的TXA，并與氨基己酸作對比，其結果顯示TXA組輸血率更低。類似的結果也出現在Xie et al[33]的研究中。

雖然TXA的止血效果與劑量相關，但是有學者[34]報道，在心臟手術中接受較大劑量TXA[100 mg/kg或者25～50 mg/kg 負荷劑量、10～25 mg/(kg·h)維持劑量]治療的患者出現了癲癇癥狀。因此，TXA的實際使用劑量還需根據手術方式及患者基本情況綜合考慮。

4 應用TXA的并發癥

TXA在臨床應用和多數研究中都被證實有著較高的安全性，但仍可能會導致嚴重并發癥發生。

4.1 心血管意外Garg et al[35]首次報道了1例經TXA治療后心肌梗死的病例，患者既往無心臟病史，行膝關節置換術前靜脈滴注10 mg/kg TXA，術后出現低血壓和胸痛，心電圖顯示下導聯ST段抬高，急診冠狀動脈造影顯示右冠狀動脈遠端完全閉塞。Kaptein[36]報道了1例髖關節置換術術前服用TXA后因體內血栓形成導致急性ST段抬高性心肌梗死的病例，該名患者既往有心臟支架植入病史。由此可見在術中使用TXA時，術前有必要評估患者有無出現心血管意外的高危因素。

4.2 癲癇Berman et al(2010年)發現，癲癇的發作與中樞神經系統內神經遞質失衡有關，神經遞質和受體的異常都能夠引起神經元異常放電而引起癲癇發作。Keyl et al(2011年)發現，TXA可以透過血腦屏障作用于中樞神經系統，并引起頭暈、頭痛、視力模糊等神經癥狀。癲癇發作與TXA的使用劑量具有相關性。Schlag et al(2002年)將濃度為47.5 g/L的TXA注射到實驗動物的大腦皮質或小腦延髓池后引起癲癇發作。臨床研究[34]證實，大劑量使用TXA(>100 mg/kg)是術后發生癲癇的獨立危險因素。Manji et al[37]發現,對有腎功能不全的患者使用大劑量TXA(>100 mg/kg)，患者出現癲癇癥狀的概率更高。

4.3 椎管內滲入脊柱手術過程中常需暴露椎管，不同患者由于損傷機制不同，脊柱局部結構可能出現異常，如外傷引起脊柱骨折，患者可能出現骨片游離導致硬脊膜破裂；老年患者由于脊柱退變、多次手術治療等因素出現椎管內嚴重粘連，導致減壓過程中損傷硬脊膜。當硬脊膜出現破損未被發現時，局部應用TXA可導致TXA進入椎管內，與脊髓、神經的直接作用可能導致患者出現神經功能受損，甚至危及生命。目前關于TXA與脊髓直接作用的相關研究較少，但在臨床使用TXA的過程中，對于硬脊膜損傷的高風險患者應將局部使用TXA導致椎管內滲入可能帶來的風險進行把控[38]。

4.4 不良反應TXA帶來的主要不良反應主要是過敏反應、惡心、嘔吐[39]，也存在腎功能衰竭、心律失常、腦血管梗死、失明等情況。但TXA的使用并不會增加靜脈血栓發生的概率[40]。

5 小結與展望

在脊柱手術中TXA的給藥方法、劑量仍無統一結論，但大多數研究都肯定其有效性。目前兒童脊柱畸形和老年腰椎退變高發，接受脊柱手術的患者年齡跨度大，基礎情況各不相同，手術方式也有較大差異，因此臨床醫師往往需要根據患者基礎情況及術中所見制定更加個體化的給藥方式，特別是在兒童及老年患者的治療過程中對可能發生的不良反應需有更全面的把握。在未來應開展更多TXA在不同年齡段人群中使用的研究，探索更有效且安全的使用方案。