不同類型糖尿病骨轉換標志物的研究進展

侯藝林 韓東東 宋光耀

糖尿病一種嚴重危害人類健康的慢性代謝性疾病[1]。髖關節骨折是所有年齡段糖尿病患者死亡率升高的重要原因之一[2]。骨折風險預測工具(fracture risk assessment tool, FRAX?)是根據雙能X線吸收法(dual X-ray absorptiometry, DXA)測量的股骨頸骨密度聯合患者臨床危險因素建立的預測模型，用于評估患者未來10年髖部骨折風險[3]。Fan等[4]分析表明糖尿病患者髖關節骨折風險顯著升高。長期高血糖和低血糖事件的發生均可以增加糖尿病患者的骨折風險[5]。糖尿病視網膜病變導致的視力障礙、糖尿病足導致的行動障礙、低血糖事件、肌肉減少癥等都是增加跌倒風險的重要因素[6]。然而FRAX?未納入跌倒、糖尿病等危險因素，可能會低估糖尿病患者的骨折風險[7]。此外，糖尿病患者還可能存在某些DXA無法檢測的骨骼特性，需要其他指標進一步評估[8]。骨轉換異常最終導致骨骼微結構破壞，骨強度降低，骨折風險增加[9]。由于骨轉換需要消耗大量能量，糖尿病引起的能量代謝障礙也會影響骨轉換[10]。本文綜述近年來關于不同類型糖尿病與BTMs關系的研究，為評估糖代謝與骨代謝的關系提供新的思路。

1 常用BTMs的概述

與DXA測量骨密度不同，BTMs可以對近期的骨代謝變化做出反應。由于尿液樣本變異性較大，故臨床通常使用血清或血漿樣本檢測BTMs。BTMs分為骨形成標志物和骨吸收標志物。

1.1 骨形成標志物 骨鈣素(osteocalcin, OC)是成骨細胞特異性表達的蛋白質，最初表現出作為骨形成標志物的潛力，發現OC也作為一種激素調節能量代謝，OC以羧基形式儲存在骨骼外基質中，當破骨細胞骨吸收作用增強時，骨鈣素脫羧基后生成羧化不全骨鈣素(undercarboxylated osteocalcin，ucOC)。ucOC不僅可以促進骨形成，還通過骨-胰腺軸調節血糖穩態[11,12]。1型前膠原氨基末端前肽 (P1NP)是成骨細胞合成1型前膠原的過程中被蛋白酶分解的氨基末端多肽。1型膠原蛋白是骨基質的主要蛋白質，在骨形成過程中裂解為1型膠原蛋白的 N 端肽(N-terminal propeptide of type 1 procollagen, P1NP) 和 C 端肽。P1NP 被釋放到循環中，其晝夜變異性小和室溫下的穩定性高，且不受飲食因素影響，是最佳的骨形成標志物[13]。骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)是由糖基磷脂酰肌醇固定在成骨細胞膜外表面上的酶，可作為骨形成標志物[14]。

1.2 骨吸收標志物 β膠原特殊序列(β-crosslaps, β-CTX)是破骨細胞分解1型膠原釋放的一個片段的β亞型。新生成的膠原通常以α形式存在，隨著年齡的增長，異構化成β異構體[15]。抗酒石酸酸性磷酸酶5b(Tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRACP-5b)是起源于破骨細胞酒石酸酸性磷酸酶的一種糖基化亞型。TRACP-5b不受肝腎功能及飲食因素影響。

盡管上述BTMs都可以反映骨轉換的變化，但國際骨質疏松癥基金會(IOF)和國際臨床化學聯合會(IFCC)推薦血清P1NP和β-CTX分別作為骨形成和骨吸收的參考標志物，用于骨折和骨質疏松癥的風險預測和監測治療情況[16]。

2 BTMs與1型糖尿病

1型糖尿病(T1DM)通常起病年齡較低，是胰島素絕對缺乏的糖尿病。研究表明，盡管血糖控制良好，T1DM患者的骨折風險依然升高，這與骨小梁微結構破壞、骨密度下降、骨形成減少相關[17]。Madsen等[18]對3個月內診斷為T1DM平均年齡為11歲的患者進行12個月的隨訪，發現OC、P1NP下降，CTX升高且與反映剩余胰島β細胞功能指標胰島素劑量調整A1c(insulin dose-adjusted HbA1c, IDAA1c)呈負相關，表明骨吸收可能與胰島素敏感性相關，但骨密度未見明顯變化，說明骨轉換的變化對骨密度的影響可能是一個漫長的過程，需要更長時間的隨訪研究提供更多證據。Madsen等[19]對173例7.7～17.5歲>1年的T1DM患者進行研究，發現OC、P1NP、β-CTX均顯著下降。β-CTX與HbA1c顯著負相關，且該關系受胰島素敏感性影響。然而Franceschi等[20]對96例平均年齡為10.5歲的T1DM患者和40例健康人對照研究，發現T1DM患者的P1NP、BAP較健康人群顯著增高，盡管理論上這可能與成骨細胞功能增強相關，但T1DM患者骨量仍然低于健康正常人群，提示骨形成增加可能是成骨細胞功能障礙引起骨缺損的代償過程。

T1DM患者在發病早期就出現了骨形成減少，往往無法達到正常人群的峰值骨量，因此骨密度較低，骨折風險增加。Rubin等[21]對232例平均年齡59.6歲T1DM患者的橫斷面研究，發現HbA1c與P1NP呈負相關，血糖控制不佳是骨形成減少的危險因素。

盡管青少年T1DM患者早期可能出現成骨細胞活動增強，但隨著時間推移，血糖控制欠佳，最終表現為骨形成減少，無法達到正常人群的峰值骨量，故T1DM患者骨密度仍然低于健康正常人群，骨折風險升高。

3 BTMs與2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)通常起病于成年，主要與胰島素抵抗和胰島素相對缺乏相關。

3.1 BTMs與T2DM發病 血清BTMs的變化與T2DM的發病密切相關。Massera等[22]對平均年齡74.6歲的1 455名絕經后女性隨訪約11.5年，期間196例患T2DM，發現血清OC、CTX水平降低與T2DM發病風險升高獨立相關。

3.2 T2DM患者的骨密度與BTMs 盡管大多數研究顯示T2DM患者較非糖尿病人群骨密度相同或增加，但T2DM患者骨折風險升高，這可能與BTMs水平降低相關。Mitchell等[23]，發現無論是男性還是女性的T2DM患者，骨密度更高。Zhao等[24]對884例男性和615例女性T2DM患者進行的橫斷面研究，發現血清OC、P1NP、ALP、β-CTX水平在男性中與全腰椎、股骨頸、全髖關節骨密度呈負相關，在女性中OC水平與上述三處骨密度呈負相關，P1NP、ALP、β-CTX水平僅與全腰椎骨密度呈負相關，提示T2DM患者骨密度升高，血清BTMs降低，呈低轉換狀態，并且還可能受性激素的影響。Colleluori等[25]對T2DM患者和非糖尿病患者的橫斷面研究，發現在性功能減退的男性中，T2DM患者的骨密度高于非糖尿病人群，OC、β-CTX降低。Martins等[26]分析了80例>65歲的T2DM患者骨代謝相關指標，發現25(OH)D降低和DKD會導致PTH輕度升高，驅動骨吸收增加，繼而骨形成增加，這可能是老年T2DM患者骨密度增加的原因之一。

3.3 不同性別T2DM患者的BTMs 雌激素可協助維持骨骼代謝穩態，絕經后女性雌激素水平下降，易出現骨質疏松等骨代謝紊亂[27]。雄激素通過直接與雄激素受體結合或通過芳香化為雌激素間接與雌激素受體結合影響骨骼健康，雄激素水平下降是老年男性骨質疏松的重要原因[28]。Miyake等[29]研究顯示血清OC降低與女性全因死亡率升高獨立相關，提示血清BTMs水平與糖代謝的關系可能存在性別差異。Ha等[30]發現HbA1c與P1NP和β-CTX呈負相關。有研究發現T2DM女性在絕經初期就出現了明顯的低骨轉換，這與糖尿病病程無關，在絕經后的T2DM患者血清P1NP、CTX水平較無T2DM人群更低[31]。此外，研究還發現絕經后女性空腹血糖受損患者P1NP顯著下降，說明糖代謝紊亂早期已出現骨轉換異常，并且可能會隨著血糖水平持續升高和胰島素抵抗的進展而惡化[23]。Hunt等[32]研究結果提示T2DM患者較糖耐量正常者P1NP下降約25%，CTX下降31%，ucOC下降25%。T2DM患者較糖耐量受損人群P1NP下降24%，進一步證明糖耐量受損向T2DM進展過程中骨形成減少。Ghanim等[33]發現睪酮替代治療可以使OC和CTX增加，表明睪酮可以促進T2DM患者的骨轉換。

3.4 胰島素敏感性、胰島功能與BTMs 與T1DM患者相比，T2DM患者的P1NP、OC水平較低[34]。這可能與T2DM患者的胰島素敏感性、胰島β細胞功能相關。Wang等[35]采用HOMA-IR、GUTT-胰島素敏感性指數(GUTT-ISI)評估胰島素敏感性，HOMA-β和Stumvoll第一相胰島素分泌指數(STU-1)評估胰島β細胞功能，無論男性還是女性OC在聯系糖代謝與骨代謝中發揮了重要作用，在絕經后女性中，OC與HOMA-IR呈負相關，與GUTT-ISI、HOMA-β呈正相關；在平均年齡67.21歲的男性中，OC與GUTT-ISI、HOMA-β、STU-1呈正相關。

3.5 胰高血糖素與BTMs T2DM與骨代謝的關系錯綜復雜，目前尚不清楚胰高血糖素發揮的作用。Guo等[36]對3 984例T2DM患者的橫斷面研究，發現血清胰高血糖素水平與OC、P1NP、β-CTX呈正相關關系，胰高血糖素升高可能會加速成骨和破骨，從而促進T2DM患者的骨轉換，仍需要更多研究了解相關機制。

3.6 肥胖、血脂與BTMs 老年T2DM患者常合并中心性肥胖、血脂異常等代謝綜合征，這些因素也會影響骨密度的水平，這可能也是T2DM骨密度不低的原因之一。Lerchbaum等[37]發現血清OC、P1NP、CTX和25(OH)D水平降低與T2DM和(或)代謝綜合征的患病風險升高相關。Li等[38]研究提示血清BTMs水平與T2DM患者代謝綜合征各組分之間存在聯系，隨著OC、P1NP、β-CTX降低患高三酰甘油血癥的風險顯著升高，隨著OC、β-CTX降低患超重或肥胖的風險顯著升高。在胰島素抵抗狀態下，內臟脂肪增加和空腹胰島素升高與空腹OC和CTX降低相關。Yang等[39]發現血清膽固醇水平與T2DM患者骨密度及BTMs水平相關。男性T2DM患者的HDL-C和TC水平與總腰椎、股骨頸、總髖關節骨密度呈負相關，LDL-C水平與總腰椎和股骨頸骨密度呈負相關，血清TC和LDL-C水平與OC、P1NP、β-CTX水平呈負相關。女性T2DM患者HDL-C水平與總腰椎、股骨頸、總髖關節骨密度呈負相關，然而TC、LDL-C與總腰椎骨密度呈負相關，血清TC水平與OC、P1NP、β-CTX水平呈負相關。HDL-C與OC、PTH呈非線性相關，LDL-C與β-CTX呈非線性相關。Lu等[40]發現低密度脂蛋白膽固醇/載脂蛋白B比值與OC、P1NP、β-CTX呈正相關，提示血脂異常與T2DM患者骨轉化增加存在相關性。

3.7 T2DM患者的甲狀腺功能與BTMs 下丘腦-垂體-甲狀腺軸參與骨轉換過程。Chen等[41]發現在男性和絕經后女性中游離三碘甲狀腺原氨酸、總三碘甲狀腺原氨酸、外周脫碘酶活性總和與OC和P1NP呈正相關；在絕經后女性中游離三碘甲狀腺原氨酸、總三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺分泌能力與β-CTX呈正相關，促甲狀腺激素、促甲狀腺激素抗性指數、Jostel促甲狀腺激素指數與β-CTX呈負相關，Jostel促甲狀腺激素指數與P1NP呈負相關；在男性中游離甲狀腺激素與OC、P1NP呈負相關。

3.8 BTMs預測T2DM患者骨折風險 骨密度可能會低估T2DM患者的骨折風險，BTMs對T2DM患者骨折風險的評估尤為重要。Wang等[42]利用性別、年齡、BMI、P1NP、OC開發出機器學習模型，該模型對T2DM骨質疏松癥的早期檢測和日常監測具有預期的效果。

相比于T1DM患者，T2DM患者骨密度通常不低于正常人群，但骨折風險仍然增加，可能與骨轉換呈低水平相關。T2DM患者的骨轉換還受到年齡、性別、胰島功能、肥胖、血脂代謝異常等因素影響，后續研究需考慮上述因素。

4 BTMs與妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(GDM)通常發生在妊娠中晚期，由于孕婦體內雌激素、孕酮、皮質醇及胎盤代謝產物等抗胰島素樣物質增加，胰島素敏感性下降，而出現以血糖升高為特點的代謝性疾病。

Zhang等[43]對105例GDM患者和46例糖耐量正常的健康妊娠期女性質進行研究，結果顯示GDM患者的β-CTX顯著高于對照組，OC與P1NP差異無統計學意義，提示GDM可能會導致骨吸收增加。Kubihal等[44]評估240例有GDM病史的女性在產后約34個月的骨健康情況，結果提示血糖異常(包括糖尿病及糖尿病前期)的血清OC水平顯著降低，HOMA-IR與OC水平呈負相關，代表胰島素敏感性的Matsuda指數和代表胰島β細胞功能基于OGTT的處置指數與OC水平呈正相關。

GDM患者可能出現骨吸收增加，在產后的血糖、胰島β細胞功能、胰島素抵抗與OC密切相關。還需要更多研究揭示GDM患者骨密度、骨折風險與BTMs的相關性。

5 BTMs與糖尿病慢性并發癥

糖尿病慢性并發癥主要包括糖尿病周圍神經病變diabetic peripheral neuropathy, DPN)、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)、糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)及以粥樣斑塊形成為特征的大血管并發癥。晚期糖基化終末產物(Advanced glycosylation end products，AGEs)沉積導致成骨細胞和破骨細胞數量下降，骨形成和骨吸收水平降低，呈低骨轉換狀態。早期糖代謝異常就會引起骨骼形成AGEs，隨著時間的推移而沉積[45]，不受短期血糖控制變化的影響。AGEs還通過誘導血管內皮功能紊亂，微血管通透性增加等方式影響血管功能[46]。骨骼是高度血管化的器官，因此糖尿病慢性并發癥引起的微血管和大血管病變與骨轉換異常有密切聯系[47]。

5.1 BTMs與DPN Vilaca等[48]對T1DM合并DPN、T1DM無DPN和健康對照各20例的骨轉換標志物情況進行了研究， T1DM中無論是否患DPN，血清P1NP、β-CTX水平無統計學差異。Rasul等[49]對平均年齡≥60歲的68例男性和52例女性T2DM患者進行的橫斷面研究，提示整體比較P1NP水平DPN組高于無DPN組，按性別分組比較，發現男性合并DPN患者的OC、P1NP水平顯著升高，女性無明顯差異。

5.2 BTMs與DR Zhang等[50]對我國408例55～70歲的T2DM患者的橫斷面研究，發現β-CTX與DR無關，但它與T2DM女性患糖尿病性黃斑水腫的風險呈負相關。An等[51]對我國168例無DR與117例合并DR的T2DM患者，其中21例DR較為嚴重，發現在嚴重的DR患者中OC、β-CTX水平顯著降低，血清P1NP、β-CTX水平與DR的患病風險呈負相關，血清β-CTX水平與嚴重DR的患病風險呈負相關。

5.3 BTMs與DKD Zhu等[52]對221例糖尿病患者(包括T1DM和T2DM)及155例健康對照者的研究，發現血清OC、P1NP、β-CTX水平與eGFR呈負相關。Xu等[53]對459例估計腎小球濾過率≥60 ml·min-1·(1.73m2)-1的T2DM患者進行研究，提示有白蛋白尿的患者的P1NP水平較無白蛋白尿患者低，但調整血糖后差異消失。Rubin等[21]對T1DM患者的研究提示估計腎小球濾過率與P1NP、BALP、CTX、TRACP5b呈負相關，腎功能下降是骨形成和骨吸收增加的危險因素。隨著DKD的發展加速的骨轉換以及BTMs經腎臟排出障礙，可能掩蓋了糖尿病本身進展引起的骨轉換降低，后續研究需要綜合評估DKD患者維生素D、甲狀旁腺功能、BTMs、病程等更多臨床資料，進一步闡明DKD患者骨代謝的情況。

5.4 BTMs與大血管并發癥 Li等[38]對T2DM患者的橫斷面研究顯示血清OC水平是頸動脈粥樣硬化的獨立影響因素，隨著OC水平下降患頸動脈粥樣硬化的風險降低。

觀察性研究提示糖尿病患者的骨轉換過程與大血管及微血管并發癥之間存在密切聯系，仍需要前瞻性研究進一步闡述因果關系，探討相關機制。

綜上所述，不同類型糖尿病的骨轉換標志物特點不盡相同。在T1DM、T2DM早期就會出現骨形成指標下降，但骨吸收指標的變化存在爭議。GDM患者可出現骨吸收標志物升高，而在產后血糖異常人群中也存在骨形成指標下降。隨著糖尿病的進展，慢性并發癥的出現，BTMs呈現不同的變化。BTMs還受糖尿病患者性別、年齡、胰島功能、胰島素抵抗、、胰高血糖素水平、血脂、肥胖、甲狀腺功能、妊娠等多種因素的影響。未來研究需綜合考慮糖尿病患者的骨轉換和糖脂代謝特點，為預測和降低糖尿病骨折風險提供更多證據。