房顫最佳心室率控制研究進展

豐培耀 焦華琛 王振源

近年來，心房顫動(房顫)的發病率呈逐年上升趨勢，全球患病率為男性0.60%、女性0.37%，我國房顫患病率平均為0.65%，≥80歲人群中高達7.5%，且患病率與年齡增長呈正相關[1]。心室率控制是房顫管理的重要環節，最佳心室率區間目前尚無公論。筆者將近年來的研究進展綜述如下，以期為臨床提供借鑒。

1 控制心室率的最終目標是減低全因死亡率

Saba等[2]研究表明，控制心室率可以有效改善心臟收縮功能，減少能量消耗并改善能量供給，從而改善心血管疾病的預后。Pfister等[3]研究證實，靜息心室率每增加10次/min，患心力衰竭的風險增加11%。Diaz等[4]研究發現靜息心室率增快是冠心病患者全因及心血管死亡的獨立預測因子。AFFIRM和AF-CHF研究的事后分析顯示基線心室率>114次/min者的全因和心血管原因住院風險比90～114次/min者顯著升高[5]。BEAUTIFUL研究證明心室率≥70次/min者將明顯增加心力衰竭住院率[6]。一項樣本為18 858例的研究顯示，房顫合并射血分數降低患者心室率>100次/min者的死亡率高于<60次/min者[7]。因此心室率增快不利于房顫患者的預后，ORBIT-AF研究認為房顫患者應存在一個“最佳”的心室率控制目標，不可過于嚴格也不可過于寬松[8]。

2 建議嚴格的心室率控制策略

2.1 減少患者全因死亡率 SHIFT研究發現，心率>75～80次/min與70～72次/min相比，心血管死亡率和心力衰竭再住院率增加33%[9]。Pandey等[10]分析6 545例房顫患者發現較高的基線心室率是發生心力衰竭的獨立臨床預測因素，且房顫患者發生心力衰竭與全因死亡率增加獨立相關，提示控制心室率能夠減少發生心力衰竭的風險進而減少全因死亡風險。陳澤鋒等[11]探討動態心電圖平均心室率與房顫患者全因死亡率的關系，對265例非陣發性房顫患者使用PSM法控制混雜因素后分析發現動態心電圖平均心室率≤80次/min者的全因死亡率為14.3%，心室率>80次/min者為29.4%，差異有統計學意義(OR=0.400，95%CI 0.166～0.962，P=0.041)，而除心室率外的其他基線變量均無顯著差異。

2.2 改善患者預后 張晗等[12]研究中顯示急性心肌梗死的患者入院心室率≥70次/min與預后不良密切相關。Berton等[13]分析500例急性心肌梗死患者后發現，入院后第7天心室率<80次/min者明顯較>80次/min者的存活率高。房顫合并冠心病的患者占17.0%～46.5%[14]。美國心臟病學會/美國心臟協會/歐洲心臟病學會(ACC/AHA/ESC)在2006年提出房顫患者的心室率控制目標是靜息狀態保持在60～80次/min，一般活動時保持在90～115次/min，同時ACC/AHA也明確指出60～80次/min的靜息心室率可以使患者主觀癥狀減少，適應性更好[15]。

2.3 改善心臟功能 2010版歐洲房顫指南(ESC)指出當房顫癥狀持續、心功能惡化、心臟同步化治療需要連續心室起搏情況下，應采取嚴格的心室率控制策略(靜息心室率<80/min，中等運動強度時心室率<110/min)，達標后通過24 h動態心電圖檢查評估其安全性，明確是否存在心動過緩及或心室停搏[16]。馮濤[17]將68例慢性房顫患者按是否合并冠心病分為2組，均接受嚴格的心室率控制治療，結果發現合并冠心病組的患者NT-proBNP濃度有較明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；而非合并冠心病組NT-proBNP濃度降低不明顯，提示嚴格的心室率控制有可能帶來如左心功能的改善、住院率與死亡率的降低等遠期獲益，對于能耐受藥物的患者應當積極干預。徐磊[18]選取125例持續性心房顫動患者按動態心電圖平均心率分為高心室率組(80 次/min0.05)，提示持續性房顫患者應用寬松心室率控制策略短期內對心臟收縮功能無明顯影響，但會導致心臟舒張功能下降，因此建議臨床上嚴格控制房顫患者的心室率。

3 建議寬松的心室率控制策略

有學者將AFFIRM研究與RACE研究數據合并分析后發現，寬松心室率控制與嚴格的心室率控制二者終點事件發生率無顯著差異，提示嚴格的心率控制不僅不能帶來額外獲益，且較難實現[19,20]。且AFFIRM研究亞組分析表明，靜息心室率>100次/min者的預后更差，因此建議將房顫患者心室率控制在80～100次/min[21]。

3.1 提高患者心臟獲益 RACEII研究結果顯示房顫心室率嚴格控制組與寬松控制組相比，在心血管原因死亡、心力衰竭入院、卒中、系統性栓塞、出血和惡性心律失常事件等方面無顯著差異，但嚴格心室率控制組達到目標心室率的時間更長，需要更高的聯合用藥比率，更大的用藥劑量，更多的門診探訪，且2組患者的癥狀及不良事件發生率大致相同，提示嚴格的心室率控制未必能使房顫患者獲益[19]。依據此結論，2011年ACC/AHA/HRS對2006年房顫指南進行了更新，指出對心功能穩定(左心室射血分數>40%)且無癥狀或癥狀輕微的持續性房顫患者進行嚴格心室率控制并不優于寬松心室率控制[22]。2014年ACC/AHA/HRS房顫管理指南進一步更新，建議在有癥狀的房顫患者中采用嚴格的心室率控制，患者無癥狀并且左心射血分數保留時，則采取寬松的心室率控制[23]。2016年ESC房顫管理指南更新為無論是否存在心力衰竭，都應將寬松心室率控制治療作為一個可接受的初始治療方法，若房顫患者有相關癥狀的要求，則采用嚴格心室率控制，但對最佳心室率控制目標仍不清楚[24]。

3.2 緩解心力衰竭癥狀及改善預后 房顫與心力衰竭常合并存在形成惡性循環[25]，且合并嚴重心力衰竭時，房顫心室率往往更快，過快的心室率更容易因心力衰竭惡化住院[26]。

董楠等[27]將80例房顫合并冠心病伴心力衰竭患者隨機分成2組，每組40例，分別采用高、低兩種心室率控制方案并隨訪觀察12個月，結果2組患者NT-proBNP、左心室舒張末期內徑均較入組時下降，且高心室率控制方案組明顯低于低心室率控制方案組，高心室率控制方案組患者發生心絞痛次數及持續時間均低于低心室率控制方案組患者，因此對于此類患者來講，使用藥物將患者心室率控制在較高的水平，有利于心功能的恢復，并可以降低病情的嚴重程度。岑明秋等[28]將160例慢性持續性房顫伴冠心病合并心力衰竭的患者分為高心室率組和低心室率組，使用藥物控制其心室率，隨訪2年時間后發現患者的臨床心力衰竭癥狀、NT-proBNP及左心室舒張末期內徑等方面均有下降，高心室率組下降更顯著(P<0.01)，提示適當提高心室率并不一定增加心絞痛發作機會，高心室率范圍的患者心功能相對獲益更多。陳飛等[29]將120例房顫合并慢性充血性心力衰竭患者隨機分為高心室率組及低心室率組，每組60例。治療6、12個月后發現高心室率組患者的各心功能指標、NT-proBNP水平減輕程度以及臨床癥狀減輕率均優于低心室率控制組，差異有統計學意義(P<0.05)，因此心室率控制在80～100次/min有利于改善此類患者的臨床癥狀及心功能，幫助改善其預后。

3.3 改善血流動力學與炎性反應 陳澤鋒等[11]對97例房顫合并冠心病患者進行PSM后分析發現動態心電圖平均心室率>80次/min患者相比≤80次/min患者并未增加全因死亡風險，認為心室率代償性增快可有助于維持心輸出量，較低的心室率在這類患者中可能造成有害的血流動力學變化。李宏松等[30]將130例持續性心房顫動患者按靜息心室率分為高心室率組(≥90次/min)和低心室率組(<90次/min)，前者在基礎治療上應用美托洛爾(50 mg/d)加以控制，治療前后1個月分別測定血清高敏C-反應蛋白，發現治療前高心室率組血清高敏C-反應蛋白水平顯著高于低心室率組(P<0.01)，治療后的高心室率組中心室率<90次/min的患者血清高敏C-反應蛋白水平明顯降低(P<0.01)，提示控制房顫患者心室率可以減輕炎性反應。由于本研究區分患者心室率是以90次/min為界限，因此建議房顫患者心室率應當控制在<90次/min。

4 認為寬松心室率與嚴格心室率控制策略等同

4.1 終點事件發生率等同 李康福等[31]將200例房顫合并高血壓患者隨機分為寬松心室率控制組與嚴格心率控制組，每組100例，探討房顫合并高血壓患者心室率控制最適區間。結果顯示2組在心血管原因死亡、因心力衰竭住院、卒中、暈厥、猝死、影響生命的藥物不良反應等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，說明房顫合并高血壓患者進行寬松心室率控制和嚴格心室率控制無明顯差異。馬改改等[32]綜述房顫合并心力衰竭患者的心室率管理目標，認為心室率控制在60～100次/min,寬松或嚴格心室率控制策略與臨床結局之間可能沒有明顯的相關性，假如患者的癥狀得到控制并且可以避免發生心動過速，寬松的心室率控制是可以接受的。

4.2 改善生活質量等同 岳玉國等[33]將118例慢性房顫患者以靜息心室率為控制目標隨機分為低心室率組62例及高心室率組56例，采用SF-36健康調查量表進行生活質量評價，于心室率達標后及隨訪6個月后再次評價，通過對比發現心室率達標后與隨訪6個月后低心室率組的生理功能、生理職能、活力、精神健康及高心室率組的生理功能、生理職能均較心室率控制前評分高，差異有統計學意義(P<0.05)，但回歸分析顯示心室率對患者生活質量無明顯影響，認為控制心室率可提高慢性房顫患者的生活質量，但不同的心室率控制水平對患者生活質量的影響差異不明顯，影響患者生活質量的主要因素還是取決于原發病的嚴重程度、年齡、癥狀、并發癥及伴隨疾病等。Groenveld等[34]研究也顯示慢性房顫患者的生活質量與心室率控制水平無關，進一步分析后發現無論是高心室率控制組還是低心室率控制組，控制后均較控制前生活質量有明顯提高。Ariansen等[35]認為慢性房顫的癥狀表現與心室率水平無關，更多的是原發病本身的表現。以上研究提示，慢性房顫患者心室率水平多為潛在疾病嚴重程度的體現，控制心室率使原發病得到治療并逐漸好轉，這可能是患者生活質量提高的根本原因，因此是否有必要刻意地控制慢性房顫患者的心室率，有待進一步的研究。

4.3 改善心功能等同 厲智勇等[36]將132例房顫患者按心室率水平隨機分為正常心室率組、慢心室率組與快心室率組，與40例健康成人均進行心肺運動試驗并對比心肺運動試驗相關指標。結果顯示與正常人相比房顫患者的心肺運動功能受損，受損程度與心室率有一定關系，快心室率組及慢心室率組的峰值攝氧量占預計值的百分比、無氧閾值時的攝氧量占預計值的百分比、峰值負荷功率占預計值的百分比均低于正常心室率組(P<0.05)，認為房顫患者靜息心室率控制在60～100次/min安全性更高，不可過快也不可過慢。

5 中藥控制心室率研究進展

中藥在房顫心室率的控制上有較好的療效，常用中成藥有穩心顆粒、參松養心膠囊、炙甘草湯等。

5.1 穩心顆粒 穩心顆粒是國內首個經心肌細胞電生理證實作用機制的抗心律失常藥，屬多離子通道阻滯劑，具有益氣養陰、定悸復脈、活血化瘀的功效，研究發現穩心顆粒通過改善心房電重構、心房結構重構、控制炎癥等改善房顫，并且可以可有效減慢心室率[37]。張仕軍等[38]入選持續性和永久性房顫患者40例，在其服用地高辛治療時加服穩心顆粒治療4周，并對比加服前后患者的主觀癥狀及24 h動態心電圖等信息，結果發現有36例患者自覺胸悶、氣促、心悸及乏力癥狀減輕，顯效率及有效率分別達75%及90%，靜息心率及24 h動態心電圖總心室率、平均心室率、最快心室率均較前明顯減慢(P<0.05)，且加服穩心顆粒后血脂、血糖、肝腎功能無明顯變化，因此穩心顆粒聯合小劑量地高辛控制持續性及永久性房顫心室率效果較好，不良反應少。白忠雄等[39]對146例進行西藥控制心室率后的老年房顫患者配以穩心顆粒治療，結果隨訪1周內均未再發作。表明老年患者對中成藥治療依從性好，效果滿意且無不良反應。趙新華[40]將38例特發性房顫患者分為聯合治療組20例與地高辛組18例，前者口服穩心顆粒1包，3次/d聯合地高辛0.25 mg/d，后者先口服地高辛0.25 mg/d，2周以上行動態心電圖檢查后開始加服穩心顆粒1包、3次/d，2周后復查動態心電圖。結果顯示聯合治療組最慢心室率呈上升趨勢，最快心室率、短R-R指數、平均心室率、暫停事件、最長R-R均顯示有顯著改善。短R-R指數所有病例均呈明顯下降，且治療前R-R指數越高，下降越明顯。地高辛組在加用穩心顆粒治療后最慢心室率呈明顯升高，呈現緩慢心室率的病例全部得以改善。與單獨地高辛治療相比，最快心室率、暫停事件、最長R-R間隔均明顯降低。表明穩心顆粒不僅可以有效降低房顫患者的心室率，并且可以改善緩慢心室率。

5.2 參松養心膠囊 參松養心膠囊是在生脈散、定心湯的基礎上加減組方而成，有益氣養陰、活血通絡、清心安神之功能，由人參、山茱萸、甘松等12味中藥組成。甘松中的甘松新酮具有對抗心律失常的作用。韓衛紅[41]將42例持續性房顫患者分為2組，分別使用參松養心膠囊與胺碘酮治療，16周后對比2組動態心電圖與運動時心室率發現，治療前后2組在心電圖、心室率控制方面的療效差異無統計學意義(P>0.05)，且血尿常規、肝腎功能、血糖等無明顯變化，說明參松養心膠囊對持續性房顫患者控制心室率療效確切，且安全性較好。

5.3 炙甘草湯 炙甘草湯主要功效為益氣滋陰、通陽復脈，炙甘草湯具有有效的抗心律失常作用。任國強等[42]將80例慢性房顫患者分為美托洛爾治療組與美托洛爾聯合炙甘草湯組，分別觀察治療前后的心功能指標，結果2個月后美托洛爾聯合炙甘草湯組在心室率、血清Hcy水平下降程度與LVEF、CO、E/A、CL指標上升程度均優于單純美托洛爾組，差異有統計學意義(P<0.05)，且2組不良反應率無明顯區別，因此炙甘草湯應用于慢性房顫患者具有安全良好的臨床療效，可有效降低患者心室率并且提高患者心功能。

多年來有關房顫的心室率控制問題一直是爭議點。支持嚴格心室率控制的學者認為，嚴格的心室率控制策略能夠減少發生心力衰竭的風險，改善左心功能，降低腦栓塞概率，減輕炎性反應。支持寬松心室率控制的觀點主要認為，房顫時心房無有效收縮，失去其“次級泵”作用，導致心搏出量下降，因此需要一定程度的心率代償，并且嚴格的心率控制可能會帶來心動過緩和長間歇的增加，從而更易誘發致命性心律失?；蜓鲃恿W異常。嚴格的心室率控制常需要較高的藥物劑量，帶來的不良反應也是需要考慮的原因[43]。寬松的心室率控制策略在改善患者生活質量、血流動力學、炎性反應與心力衰竭預后方面，均較前者佳。動態心電圖平均心室率相較靜息心室率更能體現房顫患者總體心室率情況，目前指南對于動態心電圖心室率控制水平并未提及，這可能是一個更能體現房顫患者心室率控制情況并與預后相關的指標。

中醫藥從整體上調節人體氣血陰陽來治療房顫，在控制心室率、改善臨床癥狀、降低抗心律失常藥物不良反應等方面已取得巨大進展，臨證時應在充分了解房顫病因病機的基礎上辨證論治，結合現代醫學技術治療房顫，可獲得更佳的療效。心室率控制一直是醫學界研究熱點，但不論心室率控制水平如何，對于房顫患者而言，防止心力衰竭、改善遠期預后、減少終點事件的發生是治療的最終目的。