胸腺法新治療重癥肺炎合并呼吸衰竭對患者免疫功能及炎性因子的影響

任茂 謝云 王天軼 韓丙超 高聰慧 劉曉虎 任建平 高秀華

重癥肺炎(severe pneumonia)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)感染性疾病，主要由細(xì)菌等病原微生物感染所致，具有發(fā)病急驟、進(jìn)展迅速及病情危重等特征，可導(dǎo)致呼吸衰竭和感染性休克等多種并發(fā)癥，危及患者生命[1]。針對重合并呼吸衰竭患者，臨床多用抗菌藥物、機(jī)械通氣的治療。但單用抗菌藥物常難以達(dá)到預(yù)期，且多種抗生素聯(lián)合長期應(yīng)用易引起各種感染和病細(xì)菌耐藥，致臨床治療難度升高[2]。機(jī)械通氣是治療各種原因所致呼吸衰竭的一種有效方法，一定程度上改善患者的缺氧狀況，糾正高碳酸血癥和持續(xù)性低氧血癥，防治多器官功能損害，但通氣時間較長，可誘發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、呼吸機(jī)依賴，使患者病情加重[3]。研究表明，重癥肺炎患者普遍存在免疫功能低下，且免疫功能與患者感染程度具有負(fù)相關(guān)，臨床治療應(yīng)加以重視[4]。胸腺法新是一種具有生物活性的細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑,可用于各種細(xì)胞免疫功能低下疾病及腫瘤的輔助治療[5]。本研究擬在常規(guī)抗感染和機(jī)械輔助通氣基礎(chǔ)上結(jié)合注射用胸腺法新對重癥肺炎合并呼吸衰竭患者進(jìn)行治療，以期提高機(jī)體免疫水平，為該病的治療提供更佳治療方案，使更多患者獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2020年10月我院確診的重癥肺炎合并呼吸衰竭患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組35例。觀察組：男18例，女17例；年齡36～68歲，平均年齡(62.22±9.39)歲；肺炎病程2～10 d，平均(5.74±1.25)d；Ⅰ型呼吸衰竭26例，Ⅱ型呼吸衰竭9例。對照組：男19例，女16例；年齡38～68歲，平均年齡(63.77±8.05)歲；肺炎病程1～9 d，平均病程(5.36±1.44) d。2組患者性別比、年齡、肺炎病程和呼吸衰竭分型差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》中關(guān)于重癥肺炎合并呼吸衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②自愿參加本研究，對本研究方案知情同意；③臨床資料完整，能夠遵醫(yī)囑用藥。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院<24 h死亡或自動出院者；②合并嚴(yán)重的內(nèi)臟器官(肝臟、腎臟等)衰竭者，慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞者，肺結(jié)核及其他傳染性疾病、惡性腫瘤者，凝血功能障礙者等；③有免疫系統(tǒng)疾病者；④對本研究所用藥物過敏者；⑤預(yù)計生存期<7 d者；⑥嚴(yán)重酸中毒者；⑦藥物和呼吸機(jī)治療禁忌證者；⑧存在重度營養(yǎng)不良者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:給予常規(guī)抗感染、氧氣吸入、補(bǔ)液、祛痰、止咳平喘、糾正電解質(zhì)及酸堿失衡等常規(guī)治療，加強(qiáng)呼吸道管理，提供營養(yǎng)支持，無創(chuàng)正壓通氣等常規(guī)治療。

1.3.2 觀察組:在對照組基礎(chǔ)加用注射用胸腺法新(生產(chǎn)廠家：江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司)(1.6 mg溶于滅菌注射用水1 ml)皮下注射，2次/d，治療1周。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 觀察組總有效率為97.14%高于對照組的82.86%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=35,例(%)

2.2 2組患者臨床指標(biāo)比較 觀察組機(jī)械通氣時間及住院時間均少于對照組，撤機(jī)成功率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床指標(biāo)比較 n=35

2.3 2組患者治療前后血氣指標(biāo)比較 2組患者PaO2、SaO2及PaO2/FiO2水平均較治療前升高，PaCO2顯著下降，且觀察組PaO2、SaO2及PaO2/FiO2水平高于對照組，PaCO2低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血氣指標(biāo)比較

2.4 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 2組肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、PEF、FEV1/FVC均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.5 2組患者治療前后炎性因子水平比較 2組炎性因子hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯降低，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后炎性因子水平比較

表6 2組患者治療前后免疫功能變化比較

3 討論

重癥肺炎是一種進(jìn)展性肺部炎癥，多由革蘭陽性球菌或革蘭陰性桿菌感染所致，這類菌株致病力較強(qiáng)，若治療不及時，易引起呼吸衰竭，并且可引發(fā)膿毒癥、感染性休克、多器官功能障礙綜合征等，危及患者生命，尤其是老年人，由于自身免疫功能較低，且多合并有其他系統(tǒng)疾病，病死率較高[7]。重癥肺炎合并呼吸衰竭患者排氣功能嚴(yán)重減弱，呼吸道變窄堵塞，表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸窘迫。重癥肺炎的病理改變?yōu)榉嗡[、炎性滲出、肺泡部分閉合、實變，肺順應(yīng)性下降，通氣量與血流量比失衡，進(jìn)而導(dǎo)致頑固性低氧血癥[8]，各臟器嚴(yán)重受累，患者預(yù)后極差。

目前，臨床對重癥肺炎合并呼吸衰竭的治療尚未取得突破性進(jìn)展，常規(guī)抗感染、通氣、祛痰、及營養(yǎng)支持等治療措施一般無法有效控制病情。如何有效的治療重癥肺炎合并呼吸衰竭、改善患者生存情況成為臨床研究的重點問題。早期呼吸功能支持治療非常重要。無創(chuàng)呼吸機(jī)在治療呼吸衰竭中發(fā)揮著重要的作用，給予患者較高的吸氣壓和較低的呼氣壓，提高通氣量，能促進(jìn)肺泡再擴(kuò)、開放，避免塌陷，克服氣道阻力，改善通氣/血流比，降低患者耗氧量，抑制二氧化碳的產(chǎn)生，增加氣體交換，糾正低氧血癥，同時可增加肺泡末殘氣量和氧濃度，改善肺順應(yīng)性和肺泡氧合功能，使患者恢復(fù)正常的肺泡通氣，從而緩解患者呼吸窘迫的癥狀，能夠使患者的呼吸頻率下降，減少呼吸肌作功，改善呼吸肌疲勞，為藥物治療爭取時間，挽救患者生命，降低病死率，減少抗生素用量和時間，減少藥物不良反應(yīng)[9-11]。

隨著對重癥肺炎研究的不斷深入，有學(xué)者認(rèn)為，重癥肺炎的發(fā)病與基因基礎(chǔ)、炎性反應(yīng)、免疫失調(diào)、炎癥信號通路以及細(xì)胞凋亡等有關(guān)[12]。其中炎性反應(yīng)和免疫失調(diào)具有重要的作用。臨床上重癥肺炎合并呼吸衰竭是由于肺部發(fā)生炎癥的面積過大或感染的病原體毒力過強(qiáng)所致，具有感染嚴(yán)重和多種其他合并癥的特點。重癥肺炎患者體內(nèi)毒素含量增加，與相關(guān)受體結(jié)合后炎性細(xì)胞被過度激活，從而產(chǎn)生較高水平的炎性介質(zhì)，并形成連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)異常，引發(fā)機(jī)體對全身炎性反應(yīng)的失控，最終表現(xiàn)為患者自身免疫功能缺陷，導(dǎo)致呼吸衰竭。因此從提高患者免疫功能的角度入手是治療重癥肺炎合并呼吸衰竭的基本思路。最新研究也發(fā)現(xiàn)，多種免疫、炎性細(xì)胞及炎性介質(zhì)參與重癥肺炎的發(fā)病過程，免疫治療重癥肺炎效果顯著，可有效提高患者免疫功能，降低炎性因子水平，促使患者早日康復(fù)[10]。

重癥肺炎患者因遭受細(xì)菌或內(nèi)毒素等打擊后，白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等大量炎性細(xì)胞激活并釋放大量炎性因子，促使機(jī)體出現(xiàn)強(qiáng)烈炎性反應(yīng)。同時，肺臟局部炎性反應(yīng)和炎性反應(yīng)失控導(dǎo)致彌漫性肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加了肺毛細(xì)微血管的通透性，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)容物外滲并流入肺間質(zhì)、肺泡腔內(nèi)，產(chǎn)生高滲透性肺間質(zhì)水腫，降低肺氧合功能，導(dǎo)致呼吸衰竭。由此可見，炎癥在重癥肺炎合并呼吸衰竭中發(fā)揮著重要的作用。炎性因子對疾病的早期監(jiān)測、鑒別和判斷預(yù)后有重要意義。CRP由IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成的急性時相蛋白，是臨床常用的非特異性炎癥指標(biāo)，可監(jiān)測炎性反應(yīng)及病情發(fā)展情況。IL-6、TNF-α是由單核-巨噬細(xì)胞分泌的炎性因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、免疫應(yīng)答及機(jī)體抗感染免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[19]。在非炎癥狀態(tài)下，二者的血清含量較少，主要起到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及活化的作用。但在炎癥狀態(tài)下，二者血清含量增多，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集，進(jìn)一步釋放炎性介質(zhì)，從而使得炎性反應(yīng)逐漸擴(kuò)大，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使毛細(xì)血管通透性升高，炎性滲出增多，并引起免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肺受損。李成理等[20]研究證實重癥肺炎患者發(fā)病后其血IL-6、CRP呈高表達(dá)，且隨病情加重血清IL-6、CRP水平越來越高。張黎蕾等[21]研究顯示炎癥指標(biāo)比較，重癥肺炎死亡組患者PCT、CRP水平顯著高于存活組，二者的變化與病情和預(yù)后密切相關(guān)，及早監(jiān)測上述指標(biāo)可以改善患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者炎性因子TNF-α、IL-6、CRP均較本組治療前降低，且觀察組較對照組更低。充分說明加用胸腺法新治療重癥肺炎合并呼吸衰竭能更有效的降低患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)程度。

綜上所述，胸腺法新治療重癥肺炎合并呼吸衰竭患者療效顯著，能改善患者肺部通氣，提高呼吸功能，縮短機(jī)械通氣時間及住院時間，促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸，可能與其調(diào)節(jié)免疫及抗炎作用有關(guān)，具有一定的臨床應(yīng)用價值。