ROC曲線評價TSGF、LDH、CA125、SF輔助淋巴瘤診斷的效能

劉文丹 鄒琰 杜偉峰

惡性淋巴瘤是一種起源于淋巴結或結外淋巴組織的血液系統常見惡性腫瘤，起病較隱匿， 進展迅猛且易誤診或漏診[1]，對人類健康和生命造成嚴重威脅，因此早期診斷顯得格外重要。隨著醫療水平的迅速發展,借助血清腫瘤標志物進行疾病的早期檢測,已成為醫學研究方向的熱點[2]。血清腫瘤標志物在淋巴瘤診斷及病情監測、復發及預后評估中的應用價值得到普遍重視，其中惡性腫瘤特異生長因子(TSGF)、乳酸脫氫酶(LDH)、糖類抗原125、血清鐵蛋白(SF)較常用，其與淋巴瘤分期、國際預后指數、腫瘤侵襲傾向、腫瘤負荷、腫瘤增殖活性具有密切相關性[3-5]。基于此，本研究通過分析淋巴瘤患者的血清腫瘤標志物(TSGF、LDH、CA125、SF)的水平變化及聯合檢測，探討上述指標在淋巴瘤患者的早期診斷與分型預測中的臨床價值和效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月至2018年3月收治的門診及住院初診為淋巴瘤患者107例為淋巴瘤組，患者經臨床及組織病理活檢確診為淋巴瘤,其中男66例，女41例；平均年齡(42.9± 13.1)歲；病理分型：霍奇金淋巴瘤36例，非霍奇金淋巴瘤71例。需排除合并有上呼吸道感染、發熱等炎癥干擾的淋巴瘤患者。另選取同期我院健康體檢者133例為對照組，其中男78例，女55例；平均年齡(44.2± 10.1)歲。2組年齡和性別比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 采集受試者空腹靜脈血，2 h內離心分離血清，并提取上清液送檢采用酶聯免疫吸附法(ELISA)及 電化學發光法 (ECLIA) 對腫瘤標志物進行檢測，試劑為廠家提供的相應配套試劑。腫瘤標志物及其參考范圍：TSGF：<64 U/ml,CA125：0～35 U/ml，血清鐵蛋白(SF)22～336 μg/L。

2 結果

2.1 淋巴瘤組和健康對照組患者血清TSGF、LDH、CA125、SF水平比較 淋巴瘤組與健康對照組血清TSGF、LDH、CA125、SF水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者血清TSGF、LDH、CA125、SF水平比較

2.2 ROC曲線分析TSGF、LDH、CA125、SF輔助淋巴瘤診斷效能 通過MedCalc軟件繪制ROC曲線分析TSGF、LDH、CA125、SF輔助淋巴瘤的診斷價值。通過MedCalc軟件分別得到單項腫瘤標記物指標的ROC曲線圖，分別計算出各腫瘤標志物的靈敏度、特異度、約登指數、曲線下面積和最佳截斷值。通過ROC曲線分析，對于LDH最佳截斷值為178，靈敏度為79.37%，特異度75.91%；對于TSGF曲線下面積為0.726，靈敏度為86.71%，特異度65.80%。見圖1，表2。

圖1 TSGF、CA125、LDH、SF診斷淋巴瘤的ROC曲線

表2 TSGF、LDH、CA125和SF的診斷價值

2.3 ROC曲線分析TSGF、LDH、CA125、SF三者或四者聯合輔助淋巴瘤診斷效能分析 MedCalc軟件進行Logistic回歸，生成預測指標后再進行ROC曲線分析，比較AUC分析單/多指標聯合輔助淋巴瘤診斷效能。結果顯示，TSGF、LDH、CA125、SF三者或四者聯合輔助淋巴瘤診斷，AUC比各項單指標檢測均明顯增加(P<0.01)。三項指標聯合檢測組合相互比較，以 TSGF+ LDH+SF組合AUC值最大，差異均有統計學意義(P<0.05)。四項指標組合與TSGF+ LDH+SF組合比較，差異無統計學意義(P>0.05)。說明三/四個指標聯合優于單項指標檢測，TSGF、LDH、SF聯合為推薦最佳組合，但未發現此最佳組合(TSGF+ LDH+SF)聯合應用CA125后能增加AUC值面積。見表3。

表3 TSGF、LDH、CA125、SF聯合輔助淋巴瘤診斷的效能分析

2.4 TSGF、LDH、CA125、SF對于不同病理類型淋巴瘤的輔助診斷效能 確診為淋巴瘤的患者，按病理類型進行效能分析。霍奇金淋巴瘤各項指標的AUC面積無明顯差異(P<0.05)；非霍奇金淋巴瘤，CA125的AUC面積最大，與TSGF、LDH、SF比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4，圖2。

表4 TSGF、LDH、CA125、SF輔助不同病理類型淋巴瘤的診斷效能

霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤

3 討論

惡性淋巴瘤是來源于造血淋巴組織的一組異質性腫瘤，雖然部分類型表現為惰性，但是幾乎所有淋巴瘤均具有惡性潛質[6]。惡性淋巴瘤的確診主要依據組織病理學，腫瘤標志物及細胞免疫表型等數據才能對惡性淋巴瘤作出較為合理有效的診斷[7]，近年，一些血清腫瘤標志物成為學者研究的熱點[8]。實驗室標志物作為無創性檢測手段，在淋巴瘤的診斷、治療及預后評估等方面起到重要作用。

TSGF是臨床檢驗惡性腫瘤的指標之一，在惡性腫瘤形成和生長的初期,TSGF通過促進腫瘤病灶周圍毛細血管生成來促進惡性腫瘤細胞的形成、生長和增殖[9]。 相關研究表明TSGF可以作為惡性血液病的腫瘤標記物,并對惡性血液病診斷鑒別及臨床化療療效評估均有一定的參考價值[10]。本研究結果發現，淋巴瘤患者血清TSGF水平明顯高于健康對照組，差異有統計學意義，揭示了血清TSGF水平與淋巴瘤具有緊密的關系，與相關文獻[11]報道一致。

CA125是卵巢癌和子宮內膜癌的重要腫瘤標志物，在部分惡性腫瘤中也有不同升高，在淋巴瘤患者的診斷及病情評估中同樣有效。 有學者發現在非霍奇金淋巴瘤患者中骨髓受累及國際預后指數等與血清CA125 水平升高相關，CA125 的水平升高與疾病侵襲性密切相關[12]。本研究結果證明惡性淋巴瘤患者血清CA125水平高于健康體檢者。且在不同病理類型的淋巴瘤輔助診斷效能的比較中，CA125輔助非霍奇金淋巴瘤的效能最佳，與文獻報道[12]一致。

LDH 在機體發生惡性腫瘤病變時，其血清含量也會異常升高，這與腫瘤細胞糖酵解作用增強具有一定的相關性，且其表達水平和非霍奇金淋巴瘤腫瘤負荷大小關系密切，與非霍奇金淋巴瘤患者臨床分期存在顯著正相關關系[13]。本研究也顯示，惡性淋巴瘤患者血清LDH顯著升高，與文獻報道[14]基本一致。LDH水平增高提示腫瘤負荷增大，可作評估淋巴瘤病情的一個輔助診斷指標。

SF 是一種由肝臟合成的糖蛋白，為惡性腫瘤的輔助性評估指標， 在多數腫瘤的病情進展及預后轉歸中均起著重要作用[15]。SF 現已成為輔助診斷眾多惡性腫瘤(如肝癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)的指標之一，對于腫瘤性疾病的病情及預后評估有重要意義[16]。

本研究根據TSGF、LDH、CA125、SF的ROC曲線面積大小，發現上述血清標志物均對淋巴瘤具有一定的診斷價值，且在本試驗中發現了適當的最佳截斷值，對淋巴瘤的診療具有顯著的促進作用。

TSGF、LDH、CA125、SF輔助淋巴瘤診斷，聯合使用更能顯著提高對淋巴瘤診斷的效能。通過 ROC 曲線分析發現， TSGF+ LDH+SF三指標聯合診斷淋巴瘤的價值遠遠高于單一指標的診斷價值。

另外，本實驗中通過TSGF、LDH、CA125、SF對于不同病理類型的淋巴瘤輔助診斷效能的比較，發現CA125對于非霍奇金淋巴瘤診斷的針對性，聯合檢測CA125優勢在于對于非霍奇金淋巴瘤輔助診斷效能最佳。因此也是聯合應用四指標的重要原因。國家生物醫學分析中心也建議，當病理類型未知時， 檢測所有相關血清腫瘤標志物指標，本實驗推薦聯合應用四項指標。