廉政君 葉紅偉 石學(xué)萍 米熱古麗·阿不都熱合曼

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占80%，患者確診時多處于中晚期，失去手術(shù)治療時機(jī)，且年齡較大，對化療耐受性差，預(yù)后較差[1,2]。腫瘤免疫逃逸是NSCLC病程中的重要環(huán)節(jié)，其機(jī)制與免疫治療是目前研究的熱點[3]。研究證實，程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)、程序性細(xì)胞死亡受體配體-1(PD-L1)、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim3)、淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG3)等免疫檢查點能介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[4,5]。目前，免疫檢查點已成為腫瘤治療的有效靶點，為晚期NSCLC治療帶來新的方向。半乳凝集素-9(Galectin-9)是凝集素超家族成員，具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)，可調(diào)控腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞凋亡、粘附及腫瘤免疫逃逸[6,7]。目前，關(guān)于galectin-9表達(dá)與NSCLC患者免疫檢查點及PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療療效的關(guān)系，筆者鮮見報道。基于此，本研究對此展開探討，旨在為NSCLC患者免疫治療選擇及療效評估提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2021年3月我院收治的NSCLC患者30例，其中男18例，女12例；年齡：<60歲17例；≥60歲13例；TNM分期：ⅢB期13例，Ⅳ期17例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)診斷為NSCLC；TNM分期為ⅢB期和Ⅳ期；預(yù)期生存期>3個月；Karnofsky功能狀態(tài)評分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并非肺部原發(fā)腫瘤；病理類型不明確或小細(xì)胞肺癌患者；嚴(yán)重肝腎功能不全。

1.2 方法

1.2.2 治療方法：均常規(guī)采用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療治療。治療結(jié)束后采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[8]評價療效，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定為疾病控制。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC組織中Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3表達(dá)情況 采用平均光密度值計算Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3表達(dá)情況，經(jīng)ROC曲線計算Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3的cut-off值分別為0.54、0.29、0.32、0.27、0.34，以此為界限將患者分別分為高表達(dá)和低表達(dá)。見圖1～4。

Galectin-9高表達(dá) Galectin-9低表達(dá)

PD-1高表達(dá) PD-1低表達(dá)

TIM3高表達(dá) TIM3低表達(dá)

LAG3高表達(dá) LAG3低表達(dá)

表1 Galectin-9表達(dá)水平與NSCLC患者臨床特征的關(guān)系 例(%)

圖5 Galectin-9與PD-1相關(guān)性 圖6 Galectin-9與PD-L1相關(guān)性

圖7 Galectin-9與TIM3相關(guān)性 圖8 Galectin-9與LAG3相關(guān)性

圖9 Galectin-9與相關(guān)性 圖10 Galectin-9與相關(guān)性

表2 不同療效患者治療前后NSCLC組織Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3及血清表達(dá)水平

表3 療效影響因素

3 討論

T細(xì)胞是重要腫瘤免疫應(yīng)答細(xì)胞之一，其介導(dǎo)的抗腫瘤免疫對腫瘤原發(fā)病灶清除及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移意義重大[9]。“免疫檢查點”(包括TIM-3、PD-1、PD-L1等)可調(diào)控T細(xì)胞激活所需協(xié)同刺激信號，其表達(dá)上調(diào)是造成T細(xì)胞功能耗竭、腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用[10]。細(xì)胞毒性化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療晚期NSCLC療效良好，但并非所有患者均能從中獲益，而腫瘤微環(huán)境在其中扮演何種角色尚未明確。因此，探討影響免疫治療腫瘤微環(huán)境的因素具有重要價值。