體外血液凈化技術對膿毒癥臨床預后及細胞因子影響的Meta分析

肖劉牛，鐘燕霞，李樹生

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，湖北 武漢 430014)

膿毒癥是一種常見于重癥監(jiān)護室(ICU)的致死性臨床綜合征[1]，雖然日前針對膿毒癥的治療措施已有顯著進展，但是膿毒癥相關性病死率依然居高不下[2]。膿毒癥常起源于機體的嚴重感染，如燒傷、創(chuàng)傷、重癥肺炎、彌漫性腹膜炎等，在沒有得到及時有效治療的情況下，會向著膿毒癥重癥，甚至膿毒癥性休克的方向發(fā)展[3]。患者的原發(fā)性死亡，常常與感染所致的早期并發(fā)癥相關，如代謝性酸中毒，凝血功能障礙，低氧血癥等；而繼發(fā)性死亡，則與全身炎癥反應綜合征、代償性抗炎反應綜合征以及最終多器官功能障礙綜合征(MODS)顯著相關[4]。有效的調控膿毒癥進展中的炎癥反應，是膿毒癥治療過程中的有效手段，也是降低住院病死率(in-hospital mortality，IHM)的有效途徑。體外血液凈化技術(extracorporeal hemopurification，EH)如血液濾過、血液灌注、血液透析、血液吸附等，已被廣泛用于膿毒癥的臨床輔助治療。EH可通過生物學清除，降低膿毒癥相關性炎癥介質以及細胞因子水平[5]，減弱膿毒癥所造成的全身性炎癥反應紊亂，將體內的代謝水平維持在可以調控的范圍[6]，進而降低IHM。

近年來，依照經典的EH原理，又衍生出一系列新型EH治療，例如以高容量性為代表的高容量血液濾過技術(high-volume hemo filtration，HVHF)[7]；以血液濾過和吸附聯(lián)合運用為代表的耦連血漿濾過吸附技術(coupled plasma filtration adsorption，CPFA)[8]；以抗生素聯(lián)合運用為代表的多黏菌素B固定性血液灌注(hemoperfusion with polymyxin B-immobilized catridge，PMX-HB)[9]。雖然大量研究表明，EH可用于膿毒癥患者的治療，但事實上該項技術并沒有進入常規(guī)臨床治療。各種EH方式的選擇層出不窮，而新型EH的運用，雖然在部分研究中取得效果，但是對于能否改善膿毒癥患者的IHM問題，依然存在爭議。EH所帶來的細胞因子水平的下降，能否帶來相應的臨床獲益，同樣有待探討。本研究旨在運用薈萃分析的方法，討論EH對膿毒癥患者整體IHM的影響，并針對治療過程中細胞因子水平降低的患者，做進一步的相關預后研究。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 納入標準：①所有入選文獻均包含至少1種EH治療。②所納入的研究對象，臨床診斷明確，根據(jù)2019版美國胸科醫(yī)師學會/危重癥醫(yī)學協(xié)商會議委員會(American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee)的診斷標準，診斷為膿毒癥，膿毒癥重癥或膿毒癥性休克[3]。③研究對象有明確的分組治療，體外血液凈化組和對照組，且臨床預后結局清晰。④針對接受EH治療的患者，相關細胞因子水平的變化報道明確，可用于分析細胞因子水平變化與臨床預后的關聯(lián)。 排除標準：①各種臨床感染病灶局限，未進展成為膿毒癥的患者。②研究對象的臨床預后資料為比例模型或生存曲線，無法具體統(tǒng)計相關存活人數(shù)。③各類細胞因子的水平變化，僅以濃度變化表示，無法統(tǒng)計具體例數(shù)。

1.2文獻檢索 檢索Pubmed，Web of Science，Cochrane library以及中國知網(wǎng)(CNKI)相關數(shù)據(jù)庫，將檢索時間限定為2010年1月-2020年1月，篩選有關EH與膿毒癥預后以及相關細胞因子水平變化的文獻。中文檢索詞包括血液凈化、血液濾過、血液灌注、血液透析、血液吸附、膿毒癥、膿毒癥重癥、膿毒癥性休克、IHM、住院時長、細胞因子，英文檢索詞包括Hemoperification、Hemofiltration、Hemoperfusion、Hemodialysis、Hemoadsorption、Sepsis、Severe Sepsis、Septic Shock、Mortality、In-hospital stay length、Cytokines。為避免文獻遺漏，將納入的文獻進行二次擴大檢索，進一步將符合條件的文獻納入研究。

1.3數(shù)據(jù)提取 由兩名檢索人員根據(jù)檢索策略獨立完成，最后共同討論決定納入的研究資料，并由第三位人員提取相關數(shù)據(jù)進行歸納整理。數(shù)據(jù)內容包括第一作者、出版年限、患者數(shù)量、EH方式、死亡人數(shù)、住院時長、細胞因子水平變化等。

1.4統(tǒng)計學方法 運用Review Manager 5.3軟件，針對二分類變量，采用Mantel-Haensze法，隨機效應模型，效應指標選擇比值比(OR)進行分析；針對連續(xù)型變量，采用Inverse Variance法、隨機效應模型、均值差的方法進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。針對文獻質量評估，采用“偏倚風險圖”和“偏倚風險總結圖”，對于選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚以及其他偏倚進行偏倚風險評估，評估效應包括“低風險”“未知風險”和 “高風險”。風險等級的評估標準：“低風險”：運用多中心隨機對照試驗，對研究者和(或)受試者施盲，有盲法的評估方法與結局，而且沒有過多的失訪人員；“高風險”：無盲法參考的回顧性研究，研究過程中失訪人員過多，或研究結果報告不完整；“未知風險”：無充分的信息判定為以上兩種等級。

2 結 果

2.1文獻檢索流程 初次篩選相關文獻601篇，其中Pubmed 77篇，Web of Science 500篇，Cochrane Library 21篇，CNKI 3篇。通過刪除重復文獻、系統(tǒng)綜述及病例報告后剩余494篇。進一步通過閱讀標題，刪除未行EH治療或研究對象未發(fā)生膿毒血癥文獻。剩余文獻56篇，通過全文閱讀，除去無法統(tǒng)計生存預后或無相關細胞因子水平的文獻。最終納入28篇研究[8-35]行進一步Meta分析，其中EH與臨床預后的文獻[8-10, 12-16, 18-20, 22-24, 28-32, 34-35]共計21篇，EH與細胞因子水平的文獻[11, 17, 21, 25-27, 33]共計7篇。見圖1。

圖1 檢索流程圖

2.2研究對象特點 共28篇文獻累計2 587例患者納入研究，最早的文獻[14]發(fā)表于2010年1月，最新的文獻[15]發(fā)表于2019年12月。其中21篇文獻[8-10, 12-16, 18-20, 22-24, 28-32, 34-35]報道了EH與IHM的關聯(lián)，16篇文獻[8-10, 14-16, 18-20, 22, 24, 28, 31-32, 34-35]報道了EH與ICU住院時長(length of ICU stay，LOIS)的關聯(lián)。將EH治療方式進行亞組分析，共8篇文獻[10, 13, 18-20, 28, 31-32]報道了HVHF與IHM的關聯(lián)，共4篇文獻[9, 15, 29-30]報道了PMX-HB與IHM的關聯(lián)；將膿毒癥患者按照合并癥進行亞組分析，共3篇文獻[19, 23, 31]報道了燒傷性膿毒癥患者接受EH與IHM的關聯(lián)，共3篇文獻[15, 29-30]報道了膿毒癥合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)患者接受EH與IHM的關聯(lián)。納入有關細胞因子水平與臨床預后關聯(lián)的文獻共計7篇[11, 17, 21, 25-27, 33]，其中4篇[17, 21, 25-26]包含了細胞因子水平與LOIS的關聯(lián)。見表1。

表1 研究對象臨床特點

2.3Meta分析結果

2.3.1EH與IHM及LOIS 21篇文獻研究了不同EH治療方式與IHM的關聯(lián)，結果顯示EH治療可顯著降低整體IHM(OR=0.83,P=0.04)。見圖2。16篇文獻研究了不同EH治療方式對LOIS的影響，結果顯示EH治療，并不影響整體LOIS(P=0.69)，見圖3。

圖2 體外血液凈化技術與膿毒癥住院死亡率

圖3 體外血液凈化技術與ICU住院時長

2.3.2新型EH與IHM

2.3.2.1HVHF與IHM 8篇文獻研究了HVHF治療對IHM的影響，結果顯示與常規(guī)血液濾過技術相比，以高容量為代表的HVHF并不能改善患者臨床預后(P=0.22)，見圖4。

圖4 高容量血液濾過與膿毒癥住院死亡率

2.3.2.2PMX-HB與IHM 4篇文獻研究了PMX-HB治療與IHM的關聯(lián)，結果顯示與常規(guī)血液灌注技術相比，多黏菌素B的加入無法有效降低患者IHM(P=0.87)，見圖5。

圖5 多黏菌素B血液灌注與膿毒癥住院死亡率

2.3.3EH與伴有膿毒癥合并癥的IHM

2.3.3.1燒傷性膿毒癥 3篇文獻將EH運用于燒傷性膿毒癥的患者，觀察EH對燒傷性膿毒癥的預后療效，結果顯示EH無法顯著降低該類患者的IHM(P=0.08)，見圖6。

圖6 體外血液凈化技術與燒傷性膿毒癥的住院死亡率

2.3.3.2膿毒癥合并AKI 3篇文獻將研究對象限定為膿毒癥合并AKI的患者，探討EH對該類患者的預后影響，結果顯示EH同樣無法有效改善這類患者的臨床預后(P=0.77)，見圖7。

圖7 體外血液凈化技術與膿毒癥合并急性腎損傷的住院死亡率

2.3.4細胞因子水平變化與IHM及LOIS 7篇文獻報道了EH治療過程中相關細胞因子水平的變化，并討論了變化水平與IHM之間的關聯(lián)，結果顯示治療結束后，細胞因子水平降低的患者，IHM并沒有明顯改善(P=0.48)，見圖8。4篇文獻研究了EH治療過程中細胞因子水平的變化與整體LOIS的關系，結果顯示，細胞因子水平降低的患者，伴隨著整體LOIS顯著縮短(OR=-17.58，P=0.04)，見圖9。

圖8 細胞因子水平的降低與住院死亡率

圖9 細胞因子水平的降低與ICU住院時長

2.3.5納入文獻的質量評價 基于Cochrane 偏倚風險評估，將納入研究的28篇文獻進行相關偏倚風險評估，整體文獻評估多為“低風險”或“未知風險”。其中有11篇文獻[12, 16, 18-22, 24, 28-30]為臨床多中心隨機對照研究，偏倚風險較低。各研究文獻對于預先申明的研究結果，均作了詳細報告，見圖10～11。

圖10 偏倚風險圖

圖11 偏倚風險總結圖

3 討 論

目前，針對膿毒癥患者能否從EH治療中獲益的問題，不同學者的研究結果不盡相同。研究表明，EH治療可顯著改善臨床預后，降低IHM或MODS的發(fā)生率。2014年Xu等[23]運用連續(xù)靜脈血液透析技術治療嚴重燒傷性膿毒癥患者，結果顯示MODS的發(fā)生率顯著降低。2017年Guo等[13]在研究膿毒癥所致的MODS患者機體免疫失衡過程中發(fā)現(xiàn)，HVHF可顯著降低急性生理和慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)以及序貫性器官衰竭評估(sequential organ failure assessment，SOFA)評分。同年Sch?dler等[12]在研究膿毒癥患者細胞因子清除與預后中證明，細胞因子血液吸附技術可以顯著降低患者60 d IHM。2018年You等[31]研究顯示總體燒傷面積≥80%的燒傷性膿毒癥患者，HVHF可以顯著提高90 d存活率。

相反，有相關研究表明，EH治療對于膿毒癥患者的預后無明顯影響。可能的原因假說包括：①“閾值免疫調節(jié)假說”：EH治療對血液中細胞因子的清除，會導致組織中細胞因子與血液中細胞因子比例失衡，進而促進細胞因子從組織中轉移至血液中，整體上體液循環(huán)中的有害細胞因子濃度并沒有降低；②“峰值清除假說”：EH治療對血液中有害成分的清除，同時伴隨著營養(yǎng)物質及抗生素等治療元素的清除，使得整體上體液循環(huán)中各成分比例沒有明顯變化[10]。最早于2010年Huang等[14]研究顯示, 血液灌注雖然可顯著降低膿毒癥患者體內IL-6和IL-8水平，但并不影響其IHM以及LOIS。2014年Shum等[34]研究表明，針對革蘭氏陰性菌性膿毒癥，內毒素血液吸附法無法降低28 d病死率，并且對于SOFA評分及LOIS沒有顯著影響。針對新型EH在膿毒癥中的治療，許多研究將其與經典的EH治療進行比較，結果表明前者在提高長期生存率方面效果有限：諸多研究[10, 18-20, 28, 32]提示以高容量為特點的HVHF治療無法降低整體IHM；以血液濾過和吸附聯(lián)合運用為代表的CPFA治療，相關研究表明其對30 d或90 d IHM沒有明顯改善[8, 24]；多黏菌素B聯(lián)合血液灌注的PMX-HB治療[9, 15, 29-30]，在控制IHM、縮短LOIS以及降低SOFA評分方面，療效同樣有限。

本研究在討論EH對膿毒癥患者的影響方面，將IHM及LOIS納入相關臨床預后，比較了部分新型EH以及合并癥患者的結局，并將細胞因子水平的變化影響進行獨立研究；結果顯示，對膿毒癥患者，雖然EH的介入不會降低LOIS，但是EH治療的合理運用在降低整體IHM、改善長期預后方面發(fā)揮著重要作用。日前，標準化EH治療的運用足以發(fā)揮其療效，但新型EH的臨床運用依然有待提高。對于伴有合并癥(燒傷、AKI)的膿毒癥患者，EH治療尚不足以改善其臨床預后，積極治療原發(fā)病、控制合并癥，依然是該類患者的治療重點。對于在EH治療過程中整體血液循環(huán)中細胞因子水平下降的患者，雖然IHM沒有下降，但是LOIS明顯縮短，因此對于此類患者，醫(yī)療資源的運用更加有效，ICU的住院費用也會相應降低。

本研究存在一下不足之處：①新型EH治療只納入了HVHF以及PMX-HB， CPFA和聯(lián)合血液透析等因參考文獻數(shù)量較少而未納入分析；②十年來，EH治療不斷發(fā)展精進，因技術改進而帶來的預后改善，無法從相關混雜因素中排除；③細胞因子水平的變化僅從例數(shù)方面進行了預后統(tǒng)計，未在濃度水平的變化方面進行預后統(tǒng)計；④未進行異質性檢驗，納入分析的文獻可包含少許異質性較大的文獻。

綜上所述，膿毒癥患者在標準化治療的基礎上，可考慮使用EH作為輔助治療手段。在治療過程中，合理的調控細胞因子水平可有效降低患者LOIS，使治療更加有效。