類風濕關節炎患者血脂水平與心血管疾病風險相關研究進展

楊 瑞，劉宇宏

(延安大學附屬醫院 風濕免疫科，陜西 延安 716000)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性炎癥性疾病，可導致滑膜關節的破壞。慢性炎癥貫穿RA整個病程，心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是RA最嚴重的并發癥。與普通人群相比，RA患者CVD發作的風險增加了1.5倍，心力衰竭的風險增加了2倍，周圍血管疾病的風險更高[1]。RA患者CVD的風險增加導致了現有RA治療指南的調整。目前歐洲抗風濕病協會(the European League Against Rheumatism，EULAR)更新了RA患者的篩選和管理建議，提示至少每5年進行一次心血管評估并進一步管理CVD危險因素。總膽固醇(total cholesterol, TC)和高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol, HDL-C)應作為CVD風險評估的一部分，TC/HDL-C比值比單個脂質成分可能更好預測CVD的危險。傳統觀點認為，動脈粥樣硬化的脂質譜是由TC、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)升高和HDL-C降低構成的。而目前部分研究表明在RA活動期，其TC、LDL-C和HDL-C水平趨于降低[2]。這種與傳統觀點相悖的血脂特點我們稱之為“脂質悖論”。而RA的治療藥物中皮質類固醇、傳統合成改善病情抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)和生物DMARDs使得RA患者的脂質水平上調，并有抗動脈粥樣硬化改變的作用。

1 RA的CVD危險因素

傳統的CVD危險因素包括：吸煙、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、肥胖。但以上這些并不能完全解釋RA患者CVD風險較高的原因[3-4]。非傳統因素：諸如不受控制的全身炎癥、自身抗體和遺傳因素等也是其中的關鍵因素[5]。事實上，C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)水平升高可以預測普通人群以及RA患者中的CVD發病風險。研究表明CRP與紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)的升高與動脈粥樣硬化及心肌梗死和腦卒中的發生有關[6]。類風濕因子(rheumatoid factor，RF)或抗瓜氨酸蛋白抗體陽性，與冠心病的死亡率增加有關[7]。

2 RA的心血管風險和炎癥負荷

炎癥是CVD的主要危險因素之一，研究表明，由于炎癥反應減輕，RA的CVD風險降低[8]。系統性冠狀動脈風險評估模型和Framingham危險評分等傳統的公式評估心血管危險因素會低估了RA患者的CVD風險，因為他們無法評估全身炎癥對心血管系統的作用及其對患者血脂譜的影響[9-10]。在過去30年的研究中，炎癥分子如纖維蛋白原、CRP和細胞因子在動脈粥樣硬化的發病機制和進展中的作用已經得到了充分的證實[11]。RA患者的炎癥分子和細胞因子水平升高，可以引起血管內皮功能紊亂，導致動脈粥樣硬化。同時也會誘發其他心血管危險因素，如胰島素抵抗、血脂水平改變和氧化應激[12-13]。促炎細胞因子和炎癥介質的表達影響著動脈粥樣硬化發展的所有階段，從早期動脈粥樣硬化形成到血栓形成(如心肌梗死)。導致RA發生滑膜組織炎癥的事件與不穩定動脈粥樣硬化斑塊形成的情況相似，在RA患者的受累關節內產生的促炎細胞因子，如白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α (TNF-α)可能導致血脂異常、胰島素抵抗、氧化應激等，這些也是不穩定動脈粥樣硬化斑塊的危險因素[14]。

3 RA的血脂悖論

血脂異常在動脈粥樣硬化中起著重要作用，但RA患者血脂特點與一般人群是矛盾的。研究表明，RA患者在活動期TC、LDL-C和HDL-C是降低的，隨著針對RA的治療而升高。然而血脂水平降低并不意味著RA患者CVD風險降低。關于這一點，在一項包含480 406人，平均隨訪近12年的載脂蛋白死亡風險研究表明，納入的1 779例RA患者中有214例發生急性心肌梗死，165例發生缺血性中風，RA患者的TC水平明顯低于非RA患者[15]。然而，盡管TC水平較低，RA患者急性心肌梗死和缺血性中風的比率至少是非RA患者的1.6倍。Myasoedova 等[16]發現TC與CVD風險之間存在顯著的非線性關聯。當TC<4 mmol/L (<155 mg/dl)時，CVD風險增加3.3倍。而當TC≥4 mmol/L時，CVD風險沒有增加。Giles等[17]研究表明與中等LDL-C水平的人群(70～160 mg/dl)相比，低LDL-C水平組(<70 mg/dl)的RA患者的平均校正冠狀動脈鈣化評分比對照組高4倍，因此在RA患者中低水平的LDL-C人群具有更高的CVD風險，更需要篩查和預防動脈粥樣硬化及CVD的發生。所以在RA患者中，與TC、LDL-C水平有關的CVD風險可能由U形曲線表示。這種模式也解釋了盡管與一般人群相比，雖然疾病活動性高的RA患者中血清膽固醇水平低，但是觀察到的CVD風險卻是增加的。

RA中脂質改變的確切機制尚不清楚。研究表明，這種脂質矛盾是由炎癥過程驅動的，主要與膽固醇分解代謝增加有關。促炎細胞因子如TNF-α和IL-6上調肝細胞上的LDL-C受體和清道夫B1(SRB1)受體，導致肝臟攝取LDL-C的能力增加并且更易將膽固醇分泌到膽汁中排出體外[18]，循環中的LDL-C水平下降。Strang等[19]用抗IL-6受體抑制劑托珠單抗治療后發現LDL-C受體表達下降。Charles-Schoeman等[20]研究表明，RA患者基線時膽固醇酯分解代謝率(FCR)高于對照組，提示膽固醇酯分解代謝增加導致患者膽固醇水平降低。用JAK抑制劑托法替尼作為治療方案時，這些患者的膽固醇酯的FCR降低，膽固醇水平升高。Robertson等[21]的研究顯示，RA患者基線LDL-C的FCR比一般人群的FCR高，經托珠單抗治療后，FCR下降到普通人群水平。除了膽固醇分解代謝增加導致LDL-C水平降低外，另一個可能的機制是氧化。研究表明，循環中的氧化型LDL-C水平與抗體呈負相關，而RA患者的氧化LDL-C抗體水平高于正常人[22]。

HDL-C具有抗動脈粥樣硬化和抗炎功能，可以促進膽固醇從血液循環向肝臟的逆向轉運[23]。反映了血管對動脈粥樣硬化形成關鍵步驟的保護作用，與普通人群隊列中發生的心血管事件呈負相關，與HDL-C水平和HDL-C的轉運功能無關[24]。蛋白質組學研究發現，從RA患者中分離出的HDL-C的組成發生改變，我們稱為受損HDL-C，其從動脈粥樣硬化斑塊中清除膽固醇的能力, 變成致動脈粥樣硬化[25]。受損HDL-C的抗炎作用喪失和抗氧化因子減少[26]。PON-1是一種與HDL-C相關的抗氧化酶，在HDL-C介導的心臟保護中起著重要作用[27]，RA患者中PON-1水平低于普通人。

因此炎癥反應不僅導致RA中TC、LDL-C水平降低，同時也會影響HDL-C功能，受損的HDL-C失去了抗動脈粥樣硬化的功能，最終成為致動脈粥樣硬化分子從而導致CVD風險增加。

4 抗風濕藥物對血脂的影響

4.1皮質類固醇和傳統DMARDs 皮質類固醇對RA的疼痛有緩解作用，也有助于改善炎癥事件。然而，類固醇激素的不良反應如高血壓和頸動脈斑塊的形成是CVD的危險因素[28]。使用大劑量類固醇與不使用類固醇相比，CVD風險增加2倍。而小劑量、短期皮質類固醇可以通過提高HDL-C的水平改變血脂水平[29]。

傳統的DMARDs(如羥氯喹、甲氨蝶呤等)對RA患者的CVD風險有保護作用。羥氯喹(HCQ)是一種抗瘧藥，用于治療RA的輕微癥狀，據報道連續服用HCQ的患者TC、LDL-C、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平降低以及HDL-C水平升高[30]。甲氨蝶呤(MTX)目前是RA的一線治療，有證據支持MTX通過促進THP-1巨噬細胞膽固醇外流和限制泡沫細胞形成具有動脈粥樣硬化保護作用[31]。研究表明[32]，MTX在RA中的應用與心血管事件的風險降低有關，尤其是心力衰竭相關的住院顯著減少，但這種相關性并不是通過降低RA疾病活動來介導的。

4.2抗TNF-α藥物 TNF是慢性炎癥中的一個重要細胞因子，它影響脂質代謝、內皮細胞功能和胰島素抵抗[33-34]。抗TNF治療可以降低紅細胞沉降率(ESR)和CRP的表達水平，減少炎癥活動。研究發現，抗TNF治療可以通過調節RA患者CVD風險有關的因素，如減輕內皮功能紊亂[35]，改善胰島素敏感性[36]和增強HDL-C的抗氧化能力[37]減少CVD風險[38]。Hassan 等[39]研究表明使用TNF-α抑制劑治療后TC、TG水平顯著升高。一項瑞典研究表明，使用TNF-α抑制劑后RA患者發生急性冠脈綜合征風險降低。但是在一項聯合使用抗TNF-α藥物、合成DMARDs和類固醇的研究表明，RA患者的血脂水平沒有明顯變化。因此，抗TNF-α藥物治療對心血管合并癥的總體有利影響可能與其他因素有關，如胰島素抵抗改善等，但仍需進一步研究證實這一假說[40]。

4.3抗IL-6藥物 托珠單抗，一種抗IL-6受體的單克隆抗體，阻礙了IL-6的信號傳導過程，在RA中具有肯定的治療意義。IL-6通過誘導極低密度脂蛋白受體(very low density lipoprotein receptor, VLDLR)促進脂質的吸收，提高肝臟和脂肪組織的脂肪分解率以及縮短肝臟中的脂質生成影響脂質的代謝。Cacciapaglia 等[41]研究表明使用托珠單抗6個月后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平增加，52周時恢復到接近基線水平。在5個使用托珠單抗進行的3期雙盲試驗中，其發生心肌梗死率較對照組下降。而對托珠單抗長期安全性的評估表明，使用托珠單抗后的CVD事件的發生率下降[42-44]。

4.4Janus激酶抑制劑(JAK抑制劑) JAK抑制劑通過阻斷信號通路JAK-STAT途徑發揮作用，從而導致免疫反應下調和RA緩解。在使用JAK抑制劑托法替尼的3期試驗中，LDL-C和HDL-C的血清水平在治療12個月內分別上升到約21%和14%[45]。一項研究表明[46]，RA患者使用托法替尼54周后，TC水平雖然從基線水平(216±25.3) mg/dl提高到54周(234±28.8) mg/dl，但頸動脈內膜中層厚度降低、疾病活動性、血管損傷均降低，提示CVD風險下降。

5 結論

在RA患者中，觀察到的TC、HDL-C和LDL-C水平降低，與CVD風險增加有關。慢性炎癥與RA患者的血脂異常關系密切。通過抗風濕藥物的治療抑制炎癥從而可以改變RA血脂譜。了解RA脂質悖論背后的機制，可以最大限度地提高所使用治療的有效性，并降低RA患者CVD風險。