危重患者的血糖管理

宋學梅，曹 猛，項麗君，王 園，張曉梅

(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 神經內科, 廣州 510515)

據統計，50%～80%的危重患者會因糖尿病、應激性高血糖(stress-induce hyperglycemia, SIH)等原因出現高血糖狀態(tài)。血糖升高可引發(fā)感染等并發(fā)癥，延長住院時間，甚至成為患者院內或遠期病死率增加的獨立危險因素[1-3]，因此，血糖管理對危重患者十分重要。21世紀初期以來，隨著強化血糖目標的提出，危重患者血糖管理的最佳目標成為研究者探索的熱點問題[4]。此外，重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)監(jiān)護技術的快速革新拓寬了血糖管理策略的研究空間，關于血糖監(jiān)測方法及胰島素調節(jié)方案(insulin infusion protocol, IIP)等方面的研究成果對臨床實踐有著重要的借鑒、指導意義。基于此，本篇將總結危重患者目標血糖、血糖監(jiān)測方法、胰島素調節(jié)方案的研究現狀，以期為臨床血糖管理提供新的思路。

1 血糖管理目標

1.1目標血糖的發(fā)展與變革 2001年，在外科ICU進行的一項納入1 548例外科危重患者的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT) 研究(Leuven RCT研究)對危重患者的血糖管理具有“里程碑”式的意義。該研究發(fā)現，對外科危重患者實行強化血糖目標，將血糖控制在4.4～6.1 mmol/L可顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率及住院病死率(8.0% vs 4.6%，P<0.04)[4]。然而，后續(xù)多項研究表明，強化血糖方案使低血糖發(fā)生風險增加，嚴重威脅患者生命安全，更為安全合理的目標血糖亟待被驗證實施[5-6]。直至2009年，一項納入6 104例患者的多中心RCT研究(NICE-SUGER研究)發(fā)現，與強化血糖相比，中等強度的目標血糖(7.8～10.0 mmol/L)不僅能有效降低低血糖發(fā)生率(6.8% vs 0.5%，P<0.01)，還有助于改善患者預后，使患者90天病死率下降2.6%，更適于危重患者[7]。在NICE-SUGER研究中，血糖監(jiān)測方式為動脈血氣分析或末梢血糖，與Leuven RCT研究中僅采用動脈血氣分析血糖監(jiān)測相比，NICE-SUGER研究更符合臨床實際；從營養(yǎng)方式來看，NICE-SUGER研究中患者早期即啟動腸內營養(yǎng)，而Leuven RCT研究中患者采用腸外聯合腸內的營養(yǎng)方式，NICE-SUGER研究明顯更符合營養(yǎng)學會的推薦[8]。綜合分析，在危重患者中實行中等強度的目標血糖(7.8～10.0 mmol/L)是安全合理的，當連續(xù)兩次測得血糖高于10.0 mmol/L時應啟動胰島素治療。強化血糖目標僅適用于某些特定或低血糖風險較小的患者[9]。

1.2個性化目標血糖 越來越多研究表明，危重患者的血糖水平受多種因素的影響，將單一的目標血糖普遍應用于所有危重患者是不恰當的[10]。依據不同患者的特點制定多樣化、個體化的目標血糖是今后ICU患者血糖管理的方向和研究重點。

1.2.1糖尿病性高血糖 糖尿病是危重患者高血糖的主要原因，對于該類患者，當血糖水平嚴格限制于4.4～6.1 mmol/L時患者的病死率大幅增加；當血糖水平放寬至6.1～10.0 mmol/L時患者的死亡風險反而明顯降低[11]；血糖水平達到甚至超過11.1 mmol/L時患者病死率并無顯著變化[12]。上述結果表明，糖尿病患者已適應了慢性高血糖狀態(tài)，對血糖變化的敏感性較低，加之胰島素治療有導致患者低血糖發(fā)作的風險，因此適當放寬該類患者的目標血糖是可行的。有多項研究探究了寬松的目標血糖(10.0～14.0 mmol/L)在糖尿病危重患者中的效果，結果顯示，該目標可顯著降低低血糖發(fā)生率，且不會增加感染、腎功能損傷等并發(fā)癥的發(fā)生風險，有助于增強血糖管理的安全性[13-15]。由此可見，10.0～14.0 mmol/L或許是糖尿病危重患者安全可行的目標血糖，但在進行臨床實踐之前，還需要更廣泛深入的研究。目前，一項多中心的RCT研究正在驗證這一目標血糖臨床應用的效果[16]。

此外，對糖尿病患者血糖管理的另一個重要目標是嚴防低血糖。Egi等[17]研究發(fā)現，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥8.0%的糖尿病患者院內低血糖(<3.8 mmol/L)的發(fā)生率高達16.4%，嚴重低血糖(<2.2 mmol/L)的發(fā)生率則為4.3%，低血糖是患者死亡的獨立危險因素。另有研究指出，低血糖與譫妄狀態(tài)相關，可導致患者住院時間延長及不良預后[18]。這一結果表明，糖尿病患者有更顯著的低血糖傾向，既往血糖控制越差，低血糖發(fā)生風險就越高，越容易發(fā)生不良的預后結局。

綜上，為了減輕低血糖對患者的危害，目前多項研究支持對糖尿病性高血糖實行寬松的目標血糖，胰島素降糖的同時需嚴格防范低血糖的發(fā)生風險，避免血糖低于3.8 mmol/L。

1.2.2SIH 目前仍無界定SIH的統一標準，應用較為廣泛的定義是既往無糖尿病的患者在急性疾病應激狀態(tài)下血糖升高超過7.8 mmol/L[19]。在該類患者中，血糖與病死率的關系呈“J”模型，當血糖為4.4～6.1 mmol/L時，患者病死率最低；伴隨著血糖水平的升高，患者病死率呈明顯上升趨勢[11]。一項回顧性研究發(fā)現，無糖尿病危重患者血糖水平與病死率的正向關系在患者轉至普通病房后仍然存在：血糖水平為7.8～10.0 mmol/L時，患者在ICU的病死率高達12.16%，轉至普通病房后病死率仍可達7.88%；而血糖水平為4.4～6.1 mmol/L時，ICU病死率及普通病房病死率分別降至4.50%和2.74%。另外，該研究發(fā)現，血糖低于7.8 mmol/L是無糖尿病患者病死率降低的保護因素[20]。另有研究發(fā)現，無糖尿病患者血糖水平為3.8～7.1 mmol/L的時間超過80% 將有利于提高患者生存率[21]。由此可見，疾病狀態(tài)下的急性血糖升高更易引起既往糖代謝正常者機體功能的損害，從而導致不良預后，該類患者或許能從較嚴格的目標血糖中獲益。

另外，對SIH患者血糖管理的另一個重要目標是降低血糖變異性。血糖變異性增高會過度激活氧化應激反應，進而導致血管內皮功能障礙和炎性反應，加重患者病情[22]。Hsu 等[23]研究發(fā)現，無糖尿病患者的血糖變異性較高時其病死率、住院病死率分別增加約25.7%、30.3%。而一項納入44 964例患者的多中心隊列研究發(fā)現，血糖變異系數低于20%有助于降低無糖尿病患者的病死率，尤其是內科危重患者[24]。這進一步表明，維持SIH患者的血糖穩(wěn)定十分必要。

雖然目前臨床上仍未針對SIH患者實行特殊的血糖標準，但研究表明，在無嚴重低血糖發(fā)生風險的SIH患者中實行嚴格的目標血糖(控制血糖接近于正常水平)更有助于提高其生存率。除此之外，維持患者血糖穩(wěn)定也是血糖管理的目標之一，控制血糖變異系數低于20%對改善患者的預后有重要意義。

1.2.3糖尿病聯合SIH 部分危重患者的高血糖狀態(tài)不單純是由應激反應或糖尿病導致的，既往血糖控制良好的糖尿病患者也可在疾病應激狀態(tài)下出現急性血糖升高，這種糖尿病聯合應激反應所致的高血糖與單純糖尿病性高血糖比較，更不利于患者預后[25]。既然如此，如何在糖尿病患者中鑒別是否發(fā)生SIH呢？Rau等[26]研究表明，以血糖水平達13.9 mmol/L為界定標準計算，糖尿病患者創(chuàng)傷后SIH的發(fā)生率約為32.0%，該類患者調整病死率是單純糖尿病性高血糖的3.5倍。除此之外，另有研究引入應激性高血糖比值(stress hyperglycemia ratio，SHR)來反映糖尿病患者血糖應激性升高的程度[27]。SHR是入院血糖與院前平均血糖(A1c-derived average glucose，ADAG)的比值，其中ADAG(mg/dl)=28.7×HbA1c-46.7[28]。有研究表明，在發(fā)生ST段抬高型心肌梗死的糖尿病患者中，SHR>1.19更容易在經皮冠狀動脈介入治療后發(fā)生冠狀動脈血栓，從而導致不良預后[27]。這進一步表明，發(fā)生SIH是影響糖尿病患者預后的重要因素，對該類患者實行恰當的血糖管理尤為關鍵。

有學者認為，發(fā)生SIH的糖尿病患者即使以往血糖得到了良好的控制，但自身血糖調節(jié)能力已受損，如果實行較為嚴格的目標血糖反而會增加低血糖發(fā)生風險，因此較為合理的目標是控制患者血糖接近于ADAG。目前，法國學者正在進行一項多中心RCT研究(注冊網址：https://clinicaltrails.gov； 注冊號：NCT02244073)，觀察組目標血糖不超過(1.59×HbA1c-1.59) mmol/L，對照組則控制血糖不超過10.0 mmol/L，比較兩組90 天全因死亡率有無差別。該研究將有望驗證基于HbA1c的個性化目標血糖在發(fā)生SIH的糖尿病者中的應用價值。

2 血糖監(jiān)測方法

血糖監(jiān)測是判斷患者糖代謝紊亂類型和程度的依據，是醫(yī)護人員制訂和調整血糖管理方案的基礎，個性化目標血糖對血糖監(jiān)測的頻率和結果準確性提出了更高的要求。目前，我國危重患者的床旁血糖監(jiān)測方式有末梢血糖、動脈血氣分析血糖以及連續(xù)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring systems，CGMs)。末梢血糖雖然操作簡捷，但危重患者的血壓、外周循環(huán)狀況、治療用藥等因素都極易影響其準確性，不宜作為危重患者首選的血糖監(jiān)測方法[9]。以下對動脈血氣分析及CGMs在危重患者中的應用作重點介紹。

2.1動脈血氣分析血糖監(jiān)測 有研究顯示，與末梢血糖相比，動脈血氣分析血糖與“金標準”即實驗室靜脈血糖具有更高的一致性，符合ISO 15197:2013標準，是危重患者理想的血糖監(jiān)測方式，尤其是在患者低血糖、低血容量、嚴重水腫或應用血管活性藥物等情形下，應首選動脈血氣分析血糖監(jiān)測[29]。目前，常見的床旁動脈血氣分析設備有Cobas、Radiometer ABL及Gem Premiere Instrumentation Laboratory等。需注意的是，不同類型動脈血氣分析設備的血糖測量結果可能會有一定差異，當從不同的動脈血氣分析設備獲得的血糖結果不一致時，并不足以反映患者臨床狀態(tài)的真實變化，醫(yī)務人員在做出臨床決策時需辯證考慮[30]。另有研究表明，受系統運行機制的影響，Gem Premiere 4000血糖檢測結果的準確性可能受時間影響，凌晨2：00至上午8：00時段內檢測結果的準確性高于同日內其他時段[31]。這提示，當患者血糖值出現偏差時，在排除外部干擾因素后，應考慮機器特性導致的誤差，必要時及時進行準確度更高的實驗室血糖檢測。

另外，實行動脈血氣分析血糖監(jiān)測時需考慮損耗血量、成本等問題。臨床上常規(guī)動脈血標本量約1.0～2.0 ml，若直接通過動脈導管采血，另需根據管腔的體積移除適量肝素混合血液以提高結果的準確性[32]。當患者住院周期長且血糖測量頻率較高時，失血量是動脈血氣分析血糖監(jiān)測不容忽視的問題。且結合設備、耗材及人力成本考慮，動脈血氣分析血糖監(jiān)測的費用相對于末梢血糖監(jiān)測明顯增加，所以臨床實施動脈血氣分析血糖監(jiān)測時需考慮患者的經濟狀況[33]。

2.2CGMs 重癥患者應用CGMs的歷史已超過10年[34]，現有的CGMs可分為侵襲性(動靜脈置管)、微創(chuàng)性(皮下植入傳感器)及透皮(無創(chuàng)感應)CGMs，但因微創(chuàng)性和透皮CGMs具有數據延時性，且準確性受到血糖變異率、水腫、血容量等因素干擾[35]，所以目前相關指南暫不推薦在ICU患者中單純應用微創(chuàng)性或透皮CGMs進行血糖監(jiān)測[36]。侵襲性CGMs是通過動靜脈置管動態(tài)監(jiān)測血液中葡萄糖濃度的方法。Schierenbeck等[37]以動脈血氣分析血糖值為標準參考，比較了皮下CGMs和侵襲性CGMs在心臟術后患者中的準確性，Clarke誤差網格分析顯示，侵襲性CGMs的全部測量值均在誤差允許范圍內，且94%的配對血糖值分布在A區(qū)，而皮下CGMs的測量結果僅18.9%位于A區(qū), 由此表明，侵襲性CGMs的準確性顯著高于皮下CGMs，更適于危重患者的血糖監(jiān)測。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批準GlucoScout和OptiScanner兩種侵襲性CGMs應用于住院患者。在國內，余潔等[38]在動脈測壓導管的有創(chuàng)設備基礎上自主研發(fā)了一種連續(xù)血糖監(jiān)測裝置，該裝置旨在動態(tài)監(jiān)測動脈血糖，有助于提高醫(yī)護人員的工作效率。

目前，侵襲性CGMs大多數用于心臟外科的患者，尚缺乏探究該種血糖監(jiān)測方式在各類危重患者中應用效果的高質量RCT研究。因此，對于侵襲性CGMs廣泛應用的必要性和臨床效益尚無定論。但美國糖尿病技術協會專家組成員認為，侵襲性CGMs可能成為ICU更加安全有效、經濟適用的血糖監(jiān)測方式[39]。

3 IIP

持續(xù)泵注胰島素是危重患者處理高血糖的首選方法[3]，但胰島素在高效降糖的同時又有引發(fā)醫(yī)源性低血糖的風險，因此制定合理的IIP是安全用藥的前提。常見的IIP包括醫(yī)-護反饋模式、書面胰島素調節(jié)協議(paper-based IIP，PB-IIP)及電子血糖管理系統(electronic Glucose Management Systems，eGMS) 等，本文將對后兩者作重點介紹。

3.1PB-IIP PB-IIP通常由血糖管理經驗豐富的醫(yī)療團隊依據目標血糖制定，多采用矩陣式圖表的形式，表格中直觀給出胰島素的起始劑量、調節(jié)方法和血糖監(jiān)測頻率等，無需額外計算，可由床旁護士直接執(zhí)行。“波特蘭”草案是早期PB-IIP的代表之一，研究證實該草案可以降低糖尿病患者冠狀動脈搭橋術后的病死率[40]，并被多項研究借鑒應用。由于目標血糖的變化和臨床疾病的差異，目前臨床應用的PB-IIP呈多樣化。意大利學者Avanzini等[41]制定了適用于心血管病危重患者的PB-IIP，協議中詳細說明了胰島素的配制及速率調節(jié)方法、血糖監(jiān)測頻率、營養(yǎng)供給等要點，經研究表明，該協議可以快速糾正低血糖或高血糖，血糖達標時間比為58.3%。護理人員普遍認為此方案簡易可行，適于臨床推廣。有研究在發(fā)生SIH的危重患者中檢驗了動態(tài)IIP的可行性[42]。所謂動態(tài)，即根據連續(xù)多組血糖值確定血糖連續(xù)變化率，根據血糖變化特點調整胰島素劑量。結果顯示，相比于靜態(tài)IIP，動態(tài)IIP更有助于降低患者的血糖變異性，降低低血糖發(fā)生率，在危重患者中安全可行。我國學者郁慧杰等[43]設計了“卡尺式”的動態(tài)IIP，卡尺上標注了最近 2 次的血糖值及近 3 次血糖持續(xù)變化的趨勢，只需移動卡尺的活動部件至相應位置即可讀取胰島素的建議調節(jié)劑量，簡便易行，有助于降低血糖波動性，有效提高血糖管理質量，適于臨床推廣。

與傳統“醫(yī)-護反饋式”的IIP相比，PB-IIP無需反復醫(yī)護溝通，提高了用藥效率；另外，PB-IIP強調根據連續(xù)血糖趨勢調整胰島素用量，有效降低了經驗用藥導致劑量不當的風險。但是，PB-IIP是單一且較為固定的執(zhí)行方案，無法根據患者的病情、用藥、營養(yǎng)狀況、生理指標等因素給出個性化的胰島素調節(jié)建議。

3.2eGMS eGMS是可以參照患者的個體化參數，通過復雜的算法給出合理的胰島素用量建議，為醫(yī)護人員提供臨床決策支持的血糖管理系統。目前，美國FDA已批準GlucoCare、 Glucommander、GlucoStabilizer及EndoTool用于ICU患者的血糖管理。以EndoTool為例，這是一款由Monarch醫(yī)療技術公司開發(fā)的血糖管理軟件，它可以結合患者的年齡、性別、身高、體重、糖尿病類型、肝腎功能、藥物種類和碳水化合物攝入量等自身特異性變量來計算胰島素的劑量和血糖監(jiān)測的頻率，以此對患者實施更加個體化的血糖管理[44]。Fogel等[45]通過一項前瞻性的研究初步驗證了EndoTool在危重患者中應用的效果，結果顯示，EndoTool可以有效控制患者高血糖的發(fā)生風險(將>8.3 mmol/L的血糖值比例降低45%～57%)，降低嚴重低血糖(血糖<2.2 mmo/L)的發(fā)生風險。此外，一項回顧性研究發(fā)現，EndoTool在降低低血糖發(fā)生率、縮短血糖達標時間、降低血糖變異性等方面優(yōu)于PB-IIP[46]。

目前，eGMS尚未在臨床廣泛應用，設備和醫(yī)療條件是制約其推廣的關鍵因素。但是，比較各類型eGMS在不同患者中應用效果的研究尚不充分，缺乏高級別的循證證據分析eGMS在危重患者中的適用性。隨著eGMS的技術改進和推廣應用，eGMS在危重患者個性化血糖管理中的潛在價值有待被深入研究。

4 小結

血糖管理的質量對危重患者的治療及結局有重要影響，而明確目標血糖以及優(yōu)化管理策略是提高血糖管理質量的關鍵環(huán)節(jié)。近年來，一系列的研究為這兩大問題提供了新的思路。目標血糖方面：高血糖患者并不是一個同質的群體，很大一部分患者難以從單一的目標血糖中獲益，因此制定目標血糖時應充分考慮患者高血糖的原因及其他因素，體現多樣化、個體化的原則。血糖監(jiān)測方面：床旁動脈血氣分析極大程度地提升了血糖檢測的準確性，是危重患者首選的血糖監(jiān)測方式；侵入性CGMs可以動態(tài)、連續(xù)地監(jiān)測血糖，在針對心臟術后患者的研究中展現了較高的應用價值，但CGMs在不同患者中的適用性仍需深入研究。另外，監(jiān)測設備和醫(yī)療成本一定程度上限制了上述兩種方法在臨床的推廣實施。血糖調節(jié)方面：PB-IIP是經大量研究證實安全高效的IIP，在臨床應用廣泛，隨著個性化目標血糖的提出和血糖管理技術的發(fā)展，eGMS有望成為指導血糖管理的新形式。未來，如何充分開發(fā)和利用血糖管理工具，實現危重患者血糖的個性化管理仍需進一步的深入探究。