藥品末端配送的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理分析

文/李雙梅 王丹露 張得志 王星星 胡秋雨

一、引言

（一）概述。醫(yī)藥冷鏈物流，是為保證冷藏藥品、疫苗、IVD（體外診斷產(chǎn)品）等冷藏醫(yī)藥品的有效性而進(jìn)行的產(chǎn)品從生產(chǎn)企業(yè)到消費(fèi)者之間的流通全過程，涉及冷藏冷凍類、易腐類醫(yī)藥品在生產(chǎn)、加工、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、配送、銷售、使用等環(huán)節(jié)[1]。我國(guó)冷鏈藥品運(yùn)輸溫度要求分為3個(gè)溫度段：2-8℃、-20℃、-50℃，對(duì)于2-8℃的藥品，如果運(yùn)輸時(shí)實(shí)際溫度為0℃，就可判定為冷凍過度。而末端配送指藥品配送的“最后一公里”，由于基層配送人員對(duì)藥品性質(zhì)不夠了解、忽視末端配送環(huán)節(jié)、運(yùn)輸設(shè)備簡(jiǎn)陋等原因，易產(chǎn)生漏洞。風(fēng)險(xiǎn)管理原則被用于許多業(yè)務(wù)領(lǐng)域，包括金融、制造業(yè)、保險(xiǎn)、職業(yè)安全、公共衛(wèi)生、藥物警戒以及監(jiān)管這些行業(yè)的機(jī)構(gòu)。據(jù)觀察，制藥供應(yīng)鏈運(yùn)作期間的大多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)都是由于流程、人員和職能管理不善造成的內(nèi)部風(fēng)險(xiǎn)，可以通過適當(dāng)?shù)木徑鈶?zhàn)略來(lái)管理。

（二）文獻(xiàn)綜述。于輝[2]分析了風(fēng)險(xiǎn)管理在冷鏈藥品質(zhì)量管理中的運(yùn)用。鄒向陽(yáng)，何秋月[3]對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的運(yùn)用進(jìn)行了研究。李雪菲得出了專車專用、溫度控制、運(yùn)輸時(shí)間是藥品冷鏈運(yùn)輸最重要的三個(gè)維度，也是藥品冷鏈運(yùn)輸過程風(fēng)險(xiǎn)的主要來(lái)源。趙瑞，夏聰華[4]提出當(dāng)前疫苗的流通從硬件上已基本能滿足全程溫控的要求，但溫度記錄信息間斷、重要信息傳遞差錯(cuò)、單證信息不規(guī)范等操作層面及管理層面的問題依然十分突出。劉加夢(mèng)，彭紹亮[5]等建立了基于區(qū)塊鏈的中草藥質(zhì)量安全管理模型。夏聰華，楊悅[6]對(duì)藥品冷鏈驗(yàn)證和冷鏈儲(chǔ)運(yùn)中的盲點(diǎn)及對(duì)策進(jìn)行了探索。胡國(guó)權(quán)，陳建榮[7]等分析了流通環(huán)節(jié)影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素。李榮,張譯勻[8]分析了疫苗冷鏈存儲(chǔ)的發(fā)展瓶頸并提出了相關(guān)建議。

二、藥品配送過程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估與控制

（一）問題分析與解決方法。醫(yī)藥冷鏈在末端配送環(huán)節(jié)最主要最核心的問題是如何花費(fèi)最低的成本做到全程不斷鏈、全程可監(jiān)控。醫(yī)藥冷鏈與常規(guī)貨物冷鏈的不同之處在于醫(yī)藥冷鏈物流系統(tǒng)更復(fù)雜且要求更高。其儲(chǔ)運(yùn)比較特殊,對(duì)見光度、溫度、濕度等有特定要求,疫苗類制品、酊劑、注射針劑、血液制品、口服藥品、外用藥品等必須在特定的低溫環(huán)境下進(jìn)行儲(chǔ)運(yùn)。我國(guó)冷鏈物流正飛速發(fā)展，引進(jìn)了射頻識(shí)別技術(shù)(radio frequency identification,RFID)、全球定位系統(tǒng)(globalpositioning system,GPS)、配備溫度控制系統(tǒng)、冷鏈物流GPS技術(shù)、北斗衛(wèi)星導(dǎo)航系統(tǒng)和溫濕度自控、相變蓄冷及真空絕熱保溫等技術(shù)。將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用在醫(yī)藥冷鏈配送中，要對(duì)配送的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估，實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制措施，盡量降低各環(huán)節(jié)當(dāng)中所會(huì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的概率。在對(duì)藥品儲(chǔ)存以及運(yùn)輸?shù)倪^程中，溫度控制是較為薄弱的環(huán)節(jié)，因此重點(diǎn)需要注意的是對(duì)溫度的把控，提高冷鏈藥品質(zhì)量的安全性。目前，我國(guó)的冷藏卡車制造商仍普遍采用1990年代引入的德國(guó)濕式制造法和意大利干式制造法。在運(yùn)輸過程中，仍然有許多冷藏車無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)冷藏車中溫度數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)監(jiān)控，因此無(wú)法判斷藥品是否變質(zhì)。新能源冷藏車的成本較高，型號(hào)少，電池技術(shù)落后。從冷藏卡車制造商的角度來(lái)看，電池的電源不穩(wěn)定。一方面，冷藏卡車冰箱的功耗約為1kW h/km。車身電池的功率會(huì)減小車輛的續(xù)航里程，并且電池會(huì)受到天氣因素的極大影響，并且在極冷或極熱的天氣中其使用受到限制。冷藏箱和回收冰袋是我國(guó)大多數(shù)制藥公司冷鏈物流的工具。一些公司甚至使用如普通泡沫這樣非專業(yè)的箱體，并使用冰代替特殊的冰袋。冷鏈配送的單一性，非專業(yè)性，必將阻礙醫(yī)療冷鏈物流水平的提高。一些物流公司在裝運(yùn)和購(gòu)買期間手動(dòng)測(cè)量和記錄溫度，并且溫度控制數(shù)據(jù)存在多次中斷。藥品冷鏈在末端配送運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（如圖1），對(duì)藥品在配送過程中隱藏的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、分析和控制，采用結(jié)合區(qū)塊鏈技術(shù)與光伏等技術(shù)的冷藏箱代替“專車專用”的方法解決產(chǎn)生微生物等交叉污染而導(dǎo)致的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)并減少成本。使用該冷藏箱轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)與其他普通貨物可混裝，防止引起其他難聞的氣味，保證其密封性。引入?yún)^(qū)塊鏈可對(duì)整個(gè)物流供應(yīng)體系進(jìn)行監(jiān)控，記錄藥品配送的整個(gè)過程，中間是否有斷鏈、是否發(fā)生箱體突然斷電導(dǎo)致溫度驟變、藥品品質(zhì)是否發(fā)生變化等任何問題都能及時(shí)反饋且任何數(shù)據(jù)具有不可篡改性，從而使得藥品冷鏈質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得到控制。

圖1 藥品冷鏈配送過程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

（二）風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別分析與控制。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（quality risk m anagem ent,QRM）是對(duì)藥用產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、控制、溝通和審查的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程如圖2所示。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理需要借助風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)數(shù)(RPN)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化，這是通過將可檢測(cè)性、發(fā)生性和嚴(yán)重程度這三個(gè)指標(biāo)相乘來(lái)獲得的。使用調(diào)查數(shù)據(jù)來(lái)確定可檢測(cè)性分?jǐn)?shù)(D)和發(fā)生分?jǐn)?shù)(O)，每一個(gè)數(shù)據(jù)都落在1到5的任意尺度上。第三因素嚴(yán)重程度評(píng)分(S)取決于特定藥物產(chǎn)品的藥理作用及其相關(guān)危害。制藥專業(yè)人員的調(diào)查結(jié)果揭示了藥物運(yùn)輸和處理過程中的五種常見質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。1）超過規(guī)定溫度導(dǎo)致的藥品降解；2）密封中斷造成的微生物污染；3）震動(dòng)、磕碰所造成的藥品粉碎等有關(guān)藥品完整性的缺陷；4）標(biāo)簽劃傷或油墨污漬導(dǎo)致的產(chǎn)品信息難以辨認(rèn)；5）轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)與普通貨物（如與油漆、水泥等）混裝引起難聞的氣味。對(duì)于這些被識(shí)別的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)在制藥專業(yè)人員中的調(diào)查獲得的風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)的排名來(lái)分配它們的可檢測(cè)值。可檢測(cè)性越高，風(fēng)險(xiǎn)越小，因此可檢測(cè)性分?jǐn)?shù)(D)以從5到1的逆序出現(xiàn)。根據(jù)總分(1～5分)確定藥品配送過程中質(zhì)量缺陷的發(fā)生頻率(O)，發(fā)現(xiàn)缺陷“標(biāo)簽劃傷或油墨污損導(dǎo)致產(chǎn)品信息模糊”的概率最高，“氣味、味道等缺陷”發(fā)生的概率最小。這一過程稱為嚴(yán)重程度的影響評(píng)估。據(jù)觀察，由于密封完整性的破壞，存在微生物污染的潛在危害，如果食用此類藥物將導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的產(chǎn)生。鑒于這一可怕的后果和致命的藥物效應(yīng)，最高嚴(yán)重程度指數(shù)已被標(biāo)記為從“1”到“5”中的5。超過特定環(huán)境條件(如較高溫度)的暴露會(huì)降低藥效。因此在這種情況下的危險(xiǎn)影響是4，在等級(jí)‘1’到‘5’的較高一側(cè)。對(duì)密封中斷和環(huán)境快速變化兩種情況的嚴(yán)重影響進(jìn)行了比較評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)前者在患者食用受影響的藥物時(shí)會(huì)引起微生物攻擊，而溫度快速變化則會(huì)降低療效。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)緩解三個(gè)重要組成部分。為了減輕這些風(fēng)險(xiǎn)，了解制藥行業(yè)的現(xiàn)有狀況和潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是很重要的。所面臨的挑戰(zhàn)不僅是評(píng)估單個(gè)部件或服務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)，更有通過分配風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)(RPN)來(lái)量化末端配送中的風(fēng)險(xiǎn)的挑戰(zhàn)。在超過規(guī)定溫度的環(huán)境暴露導(dǎo)致產(chǎn)品降級(jí)的情況下，RPN的風(fēng)險(xiǎn)最高，在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別階段后，應(yīng)組織計(jì)劃有效地降低風(fēng)險(xiǎn)，使其達(dá)到可接受的水平。風(fēng)險(xiǎn)緩解策略制定后，實(shí)施相應(yīng)的行動(dòng)點(diǎn)，將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平（表1）。

圖2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程

表1 風(fēng)險(xiǎn)緩解策略

三、配送過程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

（一）藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理分析。文獻(xiàn)調(diào)查表明，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)的原則在良好的制藥生產(chǎn)實(shí)踐(GMP)中得到了很好的實(shí)施，而在良好的分銷實(shí)踐(GDP)中沒有認(rèn)真遵循同樣的原則。因此，在藥品配送操作過程中需要建立一個(gè)QRM模型，QRM模型由上一次配送質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的風(fēng)險(xiǎn)事件建成，該模型有助于減輕藥品配送所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)藥品配送過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理模型（QRM模型）進(jìn)行了如下討論分析：1.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的范圍和原則。該模型需提供質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具的原則和示例，可應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同方面。這些方面包括：創(chuàng)建后制造成品轉(zhuǎn)移的說(shuō)明、發(fā)送、轉(zhuǎn)移到倉(cāng)庫(kù)、分發(fā)以及在整個(gè)藥物產(chǎn)品分發(fā)過程中的檢查和提交/審查過程。在配送業(yè)務(wù)中對(duì)藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)采用一種系統(tǒng)的方法以促進(jìn)和改進(jìn)基于科學(xué)的決策是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理成功的基礎(chǔ)。對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估應(yīng)以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)，并最終與保護(hù)病人的健康聯(lián)系起來(lái)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的努力程度、程序和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng)。

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的步驟。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別首先列出與藥品配送的各個(gè)相關(guān)的活動(dòng)和組成部分，并計(jì)算每個(gè)活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)數(shù)。由質(zhì)量人員領(lǐng)導(dǎo)的組織高級(jí)管理團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)決定可接受的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。在末端配送質(zhì)量管理中，最重要的行動(dòng)項(xiàng)目是指定糾正和預(yù)防措施(CAPA)計(jì)劃，以應(yīng)對(duì)整個(gè)產(chǎn)品生命周期(包括供應(yīng)鏈網(wǎng)絡(luò)期間)中已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)源。末端配送質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原理流程設(shè)想如下：1）識(shí)別配送過程中的流程和子流程，如運(yùn)輸過程中的補(bǔ)給、風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境、儲(chǔ)存和搬運(yùn)。2）讓所有子流程的代表都考慮進(jìn)來(lái)，以發(fā)現(xiàn)可能的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源。3）識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)。4）根據(jù)RPN量化風(fēng)險(xiǎn)。5）定義RPN的驗(yàn)收級(jí)別。6）分配降低風(fēng)險(xiǎn)的角色7）借助從制造商那里獲得的產(chǎn)品知識(shí)、控制技術(shù)、更好的藥品處理基礎(chǔ)設(shè)施以及產(chǎn)品儲(chǔ)存期間的合適環(huán)境來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)。8）定期評(píng)審以保持風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃到位

在新的歷史條件下，我們建設(shè)社會(huì)主義先進(jìn)文化，也必須堅(jiān)持文化的“群眾性”這一根本原則，注重發(fā)揮人民群眾在文化建設(shè)中的主體作用。必須始終堅(jiān)持文化發(fā)展依靠人民、文化發(fā)展為了人民、文化發(fā)展成果由人民共享的原則，提高全民族的文化素質(zhì)，實(shí)現(xiàn)人的全面發(fā)展。

（二）不斷探索造成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的新因素。用因果關(guān)系圖來(lái)描述通過頭腦風(fēng)暴會(huì)議收集的風(fēng)險(xiǎn)與其促成因素之間的因果關(guān)系。將各種危險(xiǎn)因素列為集思廣益活動(dòng)的一部分。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可能來(lái)源于人、材料、方法、機(jī)器等，可分為以下幾個(gè)因素：1）系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施和人員）-例如，操作員風(fēng)險(xiǎn)，資源組件，如設(shè)備，自動(dòng)設(shè)計(jì)元素；2）系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（組織）-例如，政策、控制、測(cè)量、文件、監(jiān)管合規(guī)；3）過程風(fēng)險(xiǎn)（方法和程序）-例如，工藝操作和質(zhì)量參數(shù)；4）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)(安全性和有效性)-例如，質(zhì)量屬性，規(guī)格

（三）風(fēng)險(xiǎn)緩解和驗(yàn)收評(píng)審。針對(duì)每一個(gè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)緩解計(jì)劃，將殘余風(fēng)險(xiǎn)降至可接受的水平。應(yīng)該使用像失效模式與影響分析FMEA(Failure M ode Effect Analysis)這樣的工具來(lái)評(píng)估工藝失效及其對(duì)產(chǎn)品的影響，以列出失效模式及其影響。最終，在產(chǎn)品的儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中，應(yīng)通過嚴(yán)格的控制，將所有可能的失效原因提高到可接受的風(fēng)險(xiǎn)水平。根據(jù)特定的配送功能確定潛在的失效模式及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和控制。在成功地緩解戰(zhàn)略之后，末端配送質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)必然會(huì)降到一個(gè)可接受的水平。制藥行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)管理工具或內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)操作程序評(píng)估和管理風(fēng)險(xiǎn)。這些用于降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的工具有FMEA、FMECA、FTA、PHA和風(fēng)險(xiǎn)排名。

四、結(jié)語(yǔ)：

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一項(xiàng)集質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和制定管理策略于一體的活動(dòng)，其原則具有預(yù)見性，能夠識(shí)別、緩解和定期審查指定范圍內(nèi)的各種風(fēng)險(xiǎn)，從而控制潛在的損失。一些傳統(tǒng)的QRM活動(dòng)只關(guān)注藥品生產(chǎn)，然而，對(duì)配送過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)非常容易忽視，導(dǎo)致市場(chǎng)的投訴、召回、拒絕和監(jiān)管行動(dòng)。本文對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)在藥品冷鏈末端配送的應(yīng)用進(jìn)行分析，為解決配送過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提供了一種模型方法，為解決配送過程中“斷鏈”、“信息不全”等導(dǎo)致的一系列質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提供了思路。有助于創(chuàng)建更加完善的藥品末端配送質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系，能夠有效的降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率，促進(jìn)醫(yī)藥冷鏈的發(fā)展使其更加安全可信。