缺血性腦血管病患者血小板高反應性與腦梗死分型及預后的關系

俞志剛 方邦江 孫麗華 曹 敏 郭 全 屠亦文

上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032

腦血管病泛指腦部血管的各種疾病。近年來，隨著人口老齡化現象越發嚴重，腦血管病已成為導致人口殘疾和死亡的主要原因之一。研究報道，腦血管病患者已超過2.3億人，每年死亡人數近300 萬［1］。因此，探討腦血管病的發病機制和誘導因素，降低其發生率并改善預后刻不容緩。腦梗死是最為常見的腦血管病之一，是缺血性腦卒中的總稱［2］。腦梗死是由各種原因所致的局部腦組織區域血液供應障礙，導致腦組織缺血缺氧性病變壞死，進而產生臨床上對應的神經功能缺失表現［3-4］，具有較高的致殘率和致死率，嚴重威脅患者的生命健康。目前，對腦梗死的研究很多，其中包括腦梗死危險因素、腦梗死預測模型、藥物及物理治療等方面［5-8］，但至今還未見統一結論。已知血栓的形成機制是在相關危險因素的作用下血管內皮出現損傷，從而造成血小板高反應性，導致血小板黏附和聚集。因此，血小板高反應性與缺血性腦卒中、冠心病及外周血管疾病等的發生密切相關［9］。有研究報道顯示［10］，血小板系統的變化是腦梗死的重要危險因素之一，因此，血小板水平在腦梗死的臨床診斷和治療中具有重要意義。

臨床上腦梗死可根據不同的病因、臨床表現及影像學資料劃分為不同類型，而不同類型和時期的病理改變不同，治療方法也不同，預后也有明顯差異。英國牛津郡社區腦卒中項目（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型是完全依據患者的臨床表現，不依賴影像學結果的一種新的分型方法［11］，該方法能夠在沒有輔助檢查結果的情況下，根據患者癥狀、體征，幫助醫生迅速對患者做出定位及定性診斷，因此受到廣大醫務人員的歡迎。研究顯示［11］，在OCSP分型中TACI亞型的發病率最高，其次為LACI亞型，然后是POCI亞型，發病率最低的亞型為PACI亞型，因此，可根據不同OCSP分型有效預測患者發病風險概率以及長期預后。本研究旨在分析腦梗死患者血小板水平與腦梗死OCSP分型的關系，探討血小板高反應性在腦梗死患者發病及預后中的作用，以期為腦梗死患者的臨床治療以及預后提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019-07—2020-12 在上海中醫藥大學附屬龍華醫院神經內科住院治療的220例腦梗死患者為研究對象，其中男111 例，女109 例，年齡35～75（55.64±13.96）歲。收集所有患者的性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、既往病史、個人史（包括吸煙史、飲酒）等基本資料。影像學資料包括頭顱電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、數字減影血管造（digital subtraction angiography，DSA）、經顱多普勒三維掃描（transcranial Doppler，TCD）、頸部血管超聲、超聲心動圖等。

納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診斷指南2014》［8］中關于腦梗死的診斷標準；（2）首次發病，并在發病24 h 內入院治療；（3）經頭顱CT 和（或）MRI 證實存在責任病灶。排除標準：（1）發病前2 個月內服用過促紅細胞生存素和他汀類藥物的患者；（2）有腦出血史的患者；（3）肝臟、腎臟、心臟和肺臟有嚴重器質性病變者；（4）凝血功能障礙、嚴重感染或合并惡性腫瘤患者；（5）免疫系統疾病患者；（6）腦血管畸形或合并動脈炎患者。本研究所有患者均知情并簽署知情同意書，獲院倫理委員會批準。

1.2 收集實驗室指標患者入院次日清晨空腹（禁食8～12 h）采集外周血標本5 mL 兩管，一管采用LH750 全自動血細胞分析儀檢測血小板水平，另一管離心（3 000 r/min，15 min）分離血清，檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖、血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血尿酸（uric acid，UA）、血漿纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及白細胞計數（white blood cell count，WBC）。血小板高反應性為血小板水平＞300×109個/L。

1.3 臨床分型入選患者就診時根據臨床癥狀進行OCSP分型，均由本院2名臨床醫師完成。OCSP分型標準［3］：根據患者臨床表現可分為：（1）完全前循環梗死（total anterior circulation infarcts，TACI）；（2）部分前循環梗死（partial anteriorcirculation infarcts，PACI）；（3）后循環梗死（posterior circulation infarcts，POCI）；（4）腔隙性梗死（lacunar infarcts，LACI）。

1.4 神經功能缺損評分采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS評分）［9］評分標準對ACI患者的神經功能進行評分：NIHSS評分≤6分為輕度神經功能損傷；NIHSS評分7～15分為中度神經功能損傷；NIHSS評分≥15分為重度神經功能損傷。

1.5 隨訪采用電話查詢、門診復查、病歷查詢等方式對患者隨訪半年，每2 個月一次，隨訪終點為患者死亡或達到隨訪截止日期，無失訪病例，隨訪率100%。

1.6 統計學分析利用SPSS 23.0 統計軟件進行數據統計，計量資料均以均數±標準差（±s）表示，2組間比較采用t檢驗，正態隨機變量的總體方差采用F檢驗；計數資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般資料比較根據OCSP 分型標準，220 例腦梗死患者分為TACI 型54 例（24.55%，男23 例，女31 例），PACI 型60 例（27.27%，男31 例，女29 例），POCI 型32 例（14.55%，男16 例，女16 例），LACI 型74 例（36.64%，男41 例，女33 例），OCSP 分型中以LACI型與PACI型較多。各亞型患者性別、年齡、BMI、舒張壓、吸煙史等差異無統計學意義（P＞0.05），在收縮壓、TC、Hcy、梗死體積、高血壓史、腦血管狹窄程度等方面差異有統計學意義（P＜0.05），其中TACI型患者中血小板高反應性的發生率顯著高于其他3種分型。見表1。

表1 各組一般資料比較 ［n（%）］Table 1 Comparison of general data of each group ［n（%）］

2.2 不同分型患者血小板表達水平及NIHSS評分TACI 型患者血小板水平在4 種亞型中最高，PACI 型患者的血小板水平在4 種亞型中最低，NIHSS評分隨著血小板水平的升高呈逐漸上升趨勢，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。見表2、圖1。

表2 不同分型患者血小板表達水平及NIHSS評分 （±s）Table 2 Platelet expression levels and NIHSS scores of patients with different types （±s）

表2 不同分型患者血小板表達水平及NIHSS評分 （±s）Table 2 Platelet expression levels and NIHSS scores of patients with different types （±s）

組別TACI組PACI組POCI組LACI組F值P值n 54 60 32 74血小板水平/（×109個/L）361.67±23.52 314.27±10.14 332.58±13.27 340.23±17.56 14.217＜0.001 NIHSS評分/分16.34±3.95 10.21±2.32 12.85±3.32 14.74±3.36 10.223＜0.001

圖1 不同分型患者血小板表達水平及NIHSS評分 A：血小板水平；B：NIHSS評分Figure 1 Platelet expression level and NIHSS score of patients with different types. A：platelet level；B：NIHSS score

2.3 腦梗死OCSP分型與血小板水平相關性分析采用Spearman 相關性分析對OCSP 分型與血小板水平進行相關性分析，結果顯示，OCSP 分型中TACI 型與血小板水平呈顯著正相關（r=0.683，P＜0.05）。見圖2。

圖2 腦梗死OCSP分型與血小板水平相關性分析Figure 2 Correlation analysis between OCSP classification of cerebral infarction and platelet level

2.4 腦梗死OCSP分型的獨立影響因素將表1 中具有統計學意義的因素作為自變量進行多因素回歸分析，結果顯示，高血壓史、Hcy、梗死體積以及血小板高反應性均為腦梗死OCSP 分型的獨立影響因素，根據獨立影響因素構建預測模型（圖3），賦值如下：OCSP分型（Y）：TACI 型=1；非TACI 型=0；高血壓（X1）：是=1，否=0；Hcy（X2）：≥25 μ mol/L=1，＜25 μmol/L=0；梗死體積（X3）：≥12 cm3=1，＜12 cm3=0；高血小板反應性（X4）：是=1，否=0，模型1 表達式：Logit（Y）＝0.603+1.352X1+1.342X2+1.667X3；模型2 表達式：Logit（Y）＝0.603+1.352X1+1.342X2+1.667X3+2.146X4。Logistic回歸方程各協變量取值定義及回歸系數等見表3，各影響因素與腦梗死OCSP 分型的線性關系見圖4。

圖3 腦梗死OCSP分型預測模型的森林圖 A：模型1（未納入血小板高反應性的森林圖）；B：模型2（納入血小板高反應性的森林圖）Figure 3 The forest diagram of the OCSP classification prediction model of cerebral infarction. A：Model 1(not including the forest plot of high platelet reactivity)；B：Model 2(including the forest plot of high platelet reactivity)

圖4 各影響因素與腦梗死OCSP分型的線性關系 A：高血壓；B：Hcy；C：梗死體積；D：血小板高反應性Figure 4 Linear relationship between various influencing factors and OCSP classification of cerebral infarction. A：Hypertension；B：Hcy；C：Infarct volume；D：High platelet reactivity

表3 腦梗死OCSP分型的影響因素分析Table 3 Analysis of influencing factors of OCSP classification of cerebral infarction

2.5 模型評價通過繪制ROC曲線對腦梗死OCSP 分型預測模型進行評價，預測模型1 的AUC 為0.806（95% CI 0.782～0.814），模型靈敏度為0.725，特異度為0.736。預測模型2 的AUC 為0.814，預測靈敏度為0.749，特異度為0.764（圖5）。兩個模型內部數據驗證結果顯示，校準圖中標準曲線與預測曲線貼合較好，提示預測的腦梗死OCSP 分型與試劑觀測的情況存在良好的一致性（圖6）。

圖5 預測模型的ROC工作曲線Figure 5 ROC working curve of the predictive model

圖6 兩個模型的內部驗證校準圖 A：模型1（未納入血小板高反應性的校準圖）；B：模型2（納入血小板高反應性的校準圖）Figure 6 Internal verification calibration diagram of the two models. A：Model 1 (calibration chart for high platelet reactivity is not included)；B：Model 2 (calibration chart for high platelet reactivity is included)

2.6 血小板高反應性對患者的預后影響出院6 個月后，根據血小板水平將220 例患者分為血小板高反應性組（n=84）和非血小板高反應性（n=136），2 組患者肢體癱瘓和心肌梗死發生率差異無統計學意義（P＞0.05），但血小板高反應性組患者復發率、意識障礙概率以及病死率較非血小板高反應性組患者顯著提高（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者不良預后情況對比 ［n（%）］Table 4 Comparison of the poor prognosis of the two groups ［n（%）］

3 討論

腦血管疾病是發生在腦部血管，因顱內血液循環障礙而造成腦組織損害的一組疾病，以急性發病居多，臨床主要表現為偏癱、言語障礙，具有較高的發病率、復發率、致殘率以及病死率［12-15］。急性腦血管病一般分為缺血性和出血性兩類，其中腦梗死是最常見的缺血性腦血管病。腦梗死是由患者腦部血液供應障礙引起的局限性腦損傷［16-18］，其本質原因是由于顱內外動脈發生閉塞性病變未能獲得及時且充分的側支循環，從而導致局部腦組織供血量不足，因此腦梗死是一個動態的發展過程［19-21］。臨床上根據病因、臨床表現將腦梗死劃分為不同的類型和分期，依據不同分期選擇可靠的治療方案。目前關于腦梗死的分型方法很多，最常用的有病因學分型、癥狀學分型和影像學分型［22］。其中，OCSP 分型是以急性腦梗死的臨床表現作為依據，不依賴影像學結果的一種分型方法，由于該方法簡便易行，目前已成為公認而有效的急性腦梗死分型方法，對于患者的遠期預后也有較好的預測價值［23］。

隨著科技的不斷進步，血液生物標志物已經廣泛應用于臨床的各種疾病防治中，其中血小板水平是最常用的疾病風險標志物之一［24］。血小板是血細胞中最小的一種，形成于骨髓巨核細胞的細胞質脫落片段。當人體受傷或其他原因引起血管破損時，大量血小板會馬上聚集在血管破損處，聚集成團，形成血栓，堵在血管裂口處。此外，血小板還會釋放出促使血管收縮和血液凝固的物質，防止血液從破損處流出。正常人血液中的血小板數量會維持在一定水平，某些疾病原因可導致血小板數量的減少或增多，因此血小板水平有助于臨床上止血和血栓性疾病的診斷和鑒別診斷［25］。目前已有大量研究證實血小板水平與腦梗死之間有不可忽視的密切關系［26］，對此本研究將進一步對血小板高反應性與腦梗死OCSP 分型之間的關系進行探討，并對患者預后進行分析。

本研究發現，4組患者除收縮壓、TC、Hcy、梗死體積、高血壓史、腦血管狹窄程度等方面存在差異外，在血小板水平方面也存在明顯差異。血小板高反應性患者更趨向于TACI 型，PACI最少，因此血小板高反應性是影響OCSP分型的一個重要因素。研究［27］顯示，不同OCSP分型的急性期腦梗死患者神經功能缺損程度不同，TACI 型患者的NIHSS 評分高于其他3種亞型，本研究結果與此相符。本研究還發現，NIHSS評分隨著血小板水平的升高呈逐漸上升趨勢，TACI 型患者的血小板水平在4種亞型中最高，PACI型患者的血小板水平在4種亞型中最低，表明高血小板反應性越嚴重，對患者的神經功能造成的損害越大，這是由于血小板活化及血小板反應性增高會造成血小板黏附和聚集，聚集到一定程度就會導致血栓形成，從而影響患者的神經功能［28］。通過Spearman 相關性分析發現，腦梗死患者OCSP分型中TACI型亞型與血小板水平呈顯著正相關，進一步證實血小板水平異常升高會對患者的OCSP 分型造成影響。既往研究［29］顯示，血小板高反應性與缺血性腦卒中、冠心病及外周血管疾病的發生有關，是腦梗死發生的獨立危險因素，血小板高反應性患者發生腦梗死的風險概率要遠大于血小板水平正常者。本研究也驗證了這一點，通過多因素Logistic 回歸分析發現，血小板高反應性為腦梗死OCSP 分型的獨立影響因素，血小板高反應性患者趨向為TACI型，腦梗死風險概率更大。此外，本研究還確定了其他3個獨立危險因素，分別為高血壓史、Hcy、梗死體積，基于4 個獨立影響因素，構建腦梗死OCSP 分型的預測模型，并對模型的性能進行評價。相關研究［30］根據腦梗死患者發病后6 個月的生活自理能力分級和死亡復發情況發現，腦梗死的OCSP 分型不同，其各亞型的預后也有很大差異，TACI 型患者的預后效果最差。WANG 等［31］研究顯示，血小板高反應性與急性腦梗死不良預后有十分密切的關系。本研究中患者出院6 個月后，血小板高反應性組患者的復發率、意識障礙發生率以及病死率較高，非血小板高反應性組患者預后相對較好，與血小板高反應性和OCSP 分型之間的密切關系有關，血小板高反應性的患者OCSP分型更傾向于TACI亞型，預后效果較差，進一步強調了血小板高反應性在腦梗死OCSP分型中的重要作用。

本研究局限性：由于時間限制，樣本量尚小，限制了因素組合的結果，且收錄范圍有限，由于地區間的差異，更大范圍的應用應慎重。