MRI腦小血管病總體負擔與中老年人遠期首次癥狀性缺血性腦卒中的關系

吳祖偉 周 嵐

十堰市太和醫院，湖北 十堰 442000

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是腦內小血管病變引起的腦白質及深部灰質的顱腦損傷，會造成患者認知功能、神經影像學以及神經病理學等一系列改變［1］。CSVD造成的神經功能缺損是導致患者癡呆、精神障礙以及身體殘疾的重要原因，研究［2］顯示CSVD 可增加卒中的發病率，全世界有20%以上的卒中患者是由于CSVD 所致。CSVD 包括近期皮質下小梗死、無癥狀的腔隙性梗死（lacunar infarcts，LIs）、血管周圍間隙擴大（enlarged perivasclar spaces，EPVSs）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）以及白質病變（white matter lesions，WMLs）。近年來有研究表明，將以上所有特征結合起來可作為一種評價CSVD的有效方法［3］。相關研究［4］發現，在首次腔隙性卒中患者中存在多種病變的患者表現出更為嚴重的認知功能障礙。STAAL 等［5］將680 名健康老年人的MRI 特征組合歸納為一個總體評分，結果顯示該評分過高的老年人認知能力更低。此外，更多研究發現小血管病總負擔與卒中的發生和預后、帕金森病以及腦出血血腫擴大等方面均有密切聯系［6］。因此，總小血管病評分（small vessel disease score，SVD）可對MRI 表現的CSVD 帶來的整體腦功能損害進行評估。

大量研究［7-8］表明，CSVD雖在臨床中很常見，但發病隱匿，緩慢發展，大部分為急性發作。而CSVD 急性發作時常表現為腔隙性梗死，即近期皮質下小梗死，具有很高的發病率，占腦梗死的20%～30%，是導致患者意識障礙、癱瘓的原因之一，嚴重影響患者的生活質量，且對社會造成沉重負擔［9-10］。由于非腔隙性梗死患者無明顯臨床癥狀，主要依靠神經影像學進行診斷。因此，SVD評分可作為評估腔隙性梗死和無癥狀CSVD 的有效方法。本研究采用SVD 評分研究CSVD 的MRI 影像學標志物特征，分析SVD 評分與首次腔隙性梗死發生的關系，探討首次腔隙性梗死的獨立危險因素，并對影響CSVD總體負擔的相關因素進行討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015-06—2019-05 在太和醫院神經內科住院治療的138 例首次腔隙性梗死的患者為病例組，男87 例，女51 例，年齡45～85（61.38±12.35歲），發病到入院時間（25.34±22.49）h；另選擇同期在我院神經內科住院治療的非腔隙性梗死的腦小血管病患者138例為對照組，男56例，女82例，年齡45～85（62.14±12.38）歲。收集并完善患者的磁共振T1、T2、T2FLAIR、SWI 及DWI 像等臨床資料。納入標準：（1）年齡45～85 歲；（2）符合腦小血管病的診斷標準［11］；（3）首次發病，并在發病48 h 內入院治療；（4）MRI 檢查無異常的腦小血管病患者；（5）發病前2 個月內未服用促紅細胞生存素和他汀類藥物。排除標準：（1）未行MRI 檢查者；（2）出血性腦疾病或心源性腦梗死患者；（3）有腦梗死史者；（4）肝、腎、心和肺有嚴重器質性病變者；（5）有凝血功能障礙者。本研究所有患者知情并簽署知情同意書，獲院倫理委員會批準（批準文號：2015-QT-13）。

1.2 收集實驗室指標患者入院后安靜休息狀態下測量血壓，記錄收縮壓（systolic pressure，SBP）和舒張壓（diastolic pressure，DBP）。禁食12 h，于入院次日清晨采集外周血標本5 mL，離心（3 000 r/min，15 min）分離血清，檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fating blood-glucose，FBG）、血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血尿酸（uric acid，UA）、血漿纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）及國際標準化比值（international standardized ratio，INR）。

1.3 頭顱MRI 掃描檢查前去除患者身上的金屬異物、磁卡、手機、手表等，嚴格執行檢查的適應證及禁忌證。患者頭先進入，仰臥于檢查床，人體長軸與檢查床長軸一致，雙手置于身體兩側。頭部置于線圈的襯墊上，其正中矢狀面應與線圈縱軸一致，并垂直于檢查床，使眉心位于線圈中心，聽眶線與檢查床垂直。在頭顱兩側放置小圓墊以固定頭部，固定線圈，打開激光定位燈，移動檢查床，使十字定位線與線圈中心重合，標記后將頭部送入磁體中心。

1.4 SVD評分（1）至少有1個腔隙計1分；（2）重度白質病變即室周WML Fazekas 評分3分和（或）深WML Fazekas 評分2 或3 分計1分；（3）至少1個腦微出血計1分；（4）在基底節水平如果有中至重度EPVSs（2～4級）計1分。

1.5 神經功能缺損評分采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［12］評分標準對ACI患者的神經功能進行評定：NIHSS 評分≤6 分為輕度神經功能損傷；NIHSS 評分7～15 分為中度神經功能損傷；NIHSS評分＞15分為重度神經功能損傷。

1.6 統計學分析應用SPSS 23.0 統計軟件進行數據統計，計量資料以均數±標準差（±s）表示，2組間比較采用t檢驗；計數資料使用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組一般資料對比對比2 組患者的一般資料發現，病例組男性、吸煙史、飲酒史、缺血性心臟病以及動脈粥樣硬化人數顯著高于對照組，BMI、SBP 及DBP、FBG 水平也顯著高于對照組，而HDL和TC水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組影像學標志物及SVD評分比較病例組中87 例患者有1 個以上的LIs，66 例表現為室周WMLs評分3分和深部WMLs評分2分或3 分（圖1），52 例至少有1 個CMBs，76 例有中到重度EPVSs（圖2），各項相比對照組更高（P＜0.05）。在2 組患者的總CSVD 負荷評分中，病例組SVD評分顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

圖1 急性左側皮層下腔隙性梗死患者，T1WI（A）、T2WI（B）、T2 FLAIR（C）均未顯影，DWI（D）高信號Figure 1 Acute left subcortical lacunar infarction patient，T1WI（A），T2WI（B）and T2 FLAIR（C）not developed，DWI（D）high signal

圖2 右側皮層下腔隙性腦梗死患者，DWI高信號，T1WI低信號,T2WI高信號，半卵圓中心（其他層面）可見側腦室旁白質病變，T2 FLAIR上顯示基底節層面血管周圍間隙增大 A：DWI；B：T1 FLAIR；C：T1WI；D：T2；E：T2 FLAIR；F：T2WIFigure 2 Patient with subcortical lacunar infarction on the right side，DWI high signal，T1WI low signal，T2WI high signal，lateral ventricular white matter lesions can be seen in the center of the half oval (other levels)，and the perivascular space at the basal ganglia level is enlarged on T2 FLAIR. A：DWI；B：T1 FLAIR；C：T1WI；D：T2；E：T2 FLAIR；F：T2WI

病例組SVD 評分0 分比例明顯低于對照組（P＜0.05），SVD 評分2 分比例明顯高于對照組（P＜0.05）；2 組SVD 評分1、3 和4 分患者比例差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖3。

圖3 2組SVD評分分布Figure 3 SVD score distribution of the two groups

2.3 癥狀性缺血性腦卒中獨立因素分析將表1 單因素分析結果中具有統計學意義的變量和表2 中SVD 評分以及年齡納入二元Logistic 回歸方程中，分析病例組相對于對照組的獨立危險因素，結果表明吸煙史、高血壓、缺血性心臟病、動脈粥樣硬化以及SVD 評分是癥狀性缺血性腦卒中發生的獨立危險因素。見表3。

表1 2組一般資料對比Table 1 Comparison of general information of two groups

表2 2組影像學標志物及SVD評分比較Table 2 Comparison of imaging markers and SVD scores between the two groups

表3 癥狀性缺血性腦卒中獨立因素分析Table 3 Analysis of independent factors for symptomatic ischemic stroke

2.4 預測模型的構建與分析建立多元Logistic回歸模型，將2.3中首發癥狀性缺血性腦卒中的影響因素納入預測模型：SVD 評分（連續變量）、吸煙史（是=1，否=0）、高血壓（是=1，否=0）、缺血性心臟病（是=1，否=0）、動脈粥樣硬化（是=1，否=0）。首發癥狀性缺血性腦卒中預測值=EXP［1.557—0.941（SVD 評分）—1.700（吸煙史）—1.546（高血壓）—1.361（缺血性心臟病）—1.588（動脈粥樣硬化）］。ROC曲線顯示，該模型AUC 為0.895（95% CI 0.835～0.927）。見圖4。

圖4 模型的ROC曲線Figure 4 ROC curve of the model

2.5 SVD 評分的相關因素將血管危險因素分別與SVD評分進行Spearman等級相關分析，同時分析年齡、入院時NIHSS 評分以及DWI 梗死層面數與SVD 評分的相關關系，結果顯示年齡、高血壓、入院時NIHSS 評分與SVD評分均呈正向等級相關（P＜0.05）。

3 討論

隨著全球老齡化的進展，CSVD 作為一種嚴重危害中老年人健康的腦血管疾病，已日漸廣受關注［13］。CSVD 在臨床中很常見，發展緩慢，病情隱匿，但急性發作時可導致患者發生急性卒中，更有嚴重者造成死亡，受累人群相當廣泛［14-15］。由于CSVD 臨床缺乏特異性表現，很多情況下在臨床中只有在癥狀明顯后才能診斷明確，因此臨床診斷高度依賴于神經影像技術［16-17］。在常規MRI 檢測下，CSVD 主要表現為近期皮質下小梗死、腔隙、白質病變、血管周圍間隙擴大、腦微出血等。研究［18-19］表明，CSVD 影像學標志物在認知障礙的早期預測和診斷中尤為重要，而且對急性發作的CSVD發揮關鍵作用。

臨床中CSVD 急性發作時常表現為缺血性腦卒中，包括短暫性腦缺血發作、可逆性神經功能障礙、進展性卒中、完全性卒中，或偶爾在磁共振成像中被診斷為靜止性梗死［20］。缺血性腦卒中是常見的臨床腦卒中類型，目前的研究［21-22］已經公認腦卒中是可預防的疾病，積極開展腦卒中二級預防不僅可降低復發率、致殘率以及病死率，還可降低治療費用，減輕患者的經濟負擔。腔隙性梗死是缺血性腦卒中最常見的一種，雖其危害相對其他類型的卒中較低且預后相對較好，但有研究［23］顯示，近1/4的腔隙性梗死患者在5 a 內復發；另有研究［24］表明，腔隙性梗死患者的年病死率13%，年復發率2.8%，提示腔隙性梗死并不總是一種良性疾病。因此，探究腔隙性梗死的危險因素，對其發病風險進行預測意義重大。

本研究以首發腔隙性梗死患者為研究對象，以無癥狀腦小血管病患者為對照組，對比2 組一般資料發現高血壓與腔隙性梗死存在一定的相關性，在調整危險因素后，這種相關性依然存在，與既往研究［25-26］相符。JACKSON等［27］提到在缺血性腦卒中患者中男性、吸煙和飲酒人數所占比例較高。本研究在調整危險因素之后發現，吸煙是首發腔隙性梗死的確切因素，這是由于煙草中含有的尼古丁可造成血壓升高、血管痙攣以及加速動脈硬化。SVD評分綜合了患者SVD 特征性影像學改變的種類及數量，反映的是不同程度SVD 特征的累積效應，相較于單一SVD影像學表型，可更精確地預測SVD 對認知功能的影響。本研究發現，在影像學特征上，病例組相比于照組的LIs、CMBs、重度WMLs 和中重度EPVSs 更多；此外，病例組腦室周圍WMLs、深部WMLs 以及總Fazekas 評分均顯著高于對照組，SVD 評分中位數3 分，同樣高于中位數1 分的對照組。通過Logistic 回歸分析發現，SVD 評分與腔隙性梗死相關，是其獨立危險因素，提示首發腔隙性梗死患者具有更多的背景CSVD 影像學標志物，對于遠期首次腔隙性梗死的預測具有重要作用。另外，相關研究［28-29］證明SVD評分同樣是進展性皮質下小梗死的獨立危險因素，提示預后不良與背景CSVD影像學標志物的增多存在一定關系。除SVD 評分外，本研究還確定了其他4 個首發腔隙性梗死的獨立危險因素，分別為吸煙史、高血壓、缺血性心臟病、動脈粥樣硬化，并根據5 個危險因素構建首發腔隙性梗死的預測模型，該模型AUC為0.895（95% CI 0.835～0.927），表明該模型具有較好的預測價值。

表4 SVD評分的Spearman等級相關分析Table 4 Spearman rank correlation analysis of SVD score

為進一步探究CSVD 總體負擔與中老年人遠期首次腔隙性梗死的關系，本研究對SVD評分的相關因素進行了探究。既往研究［30-32］已經表明年齡是所有CSVD的一個關鍵危險因素，CSVD 的嚴重程度和進展隨著年齡的增加而增加。本研究中SVD 評分與年齡的相關性也得到驗證。高血壓作為最重要的血管危險因素，在以往研究［33］中也與SVD評分相關，在本研究中再次得到證實。本研究中高血壓程度與SVD 評分為顯著正向相關關系，表明盡量降低血壓水平可能對CSVD 負荷的減少有益。此外，患者入院時的NIHSS 評分同樣與SVD 評分密切相關，入院時NIHSS 評分越高，背景CSVD負擔越嚴重，對臨床工作有一定的指導作用。

本研究局限性：首先，雖然考慮了不同情況下MRI的標志物總負荷，但對于每個標志物的實際負擔并未考慮，因此可能導致一些信息丟失；其次，收錄范圍有限，由于地區間的差異，更大范圍的應用應慎重；最后，本文為回顧性分析，臨床資料的收集主要來源于病例的記載，可能存在信息的遺漏。

CSVD總體負擔是中老年人遠期首次腔隙性梗死的獨立危險因素，SVD評分對其具有重要預測價值。此外，SVD評分與年齡、高血壓、入院時NIHSS評分密切相關，對首次腔隙性梗死患者的預防及治療具有一定的參考價值。