高頻rTMS對輕度認知障礙患者認知功能及神經活動的影響*

王 濤，郭志偉，杜泳薈，蔣 依，母其文

(川北醫學院第二臨床醫學院/南充市中心醫院醫學影像科&腦功能康復與成像研究所，四川南充 637000)

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常衰老與臨床癡呆之間的一種高風險認知減退狀態，客觀存在認知功能損害，但患者基本生活能力未受損害，未達到癡呆的診斷標準[1]。中國最新認知障礙患病率調查研究數據顯示，60歲及以上人群MCI的患病率約為15.54%，總人數約3 877萬[2]。平均每年約10%～15%的MCI會進展為阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)[3]。但是，目前尚無可有效延緩MCI向AD進展的藥物。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作為一種無創的神經電生理刺激技術，在改善MCI患者認知功能并延緩向AD的進展方面已取得較好的療效[4]。靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)可有效地反映大腦功能活動的異常狀態、神經活動改變，可對治療效果進行客觀監測，為臨床探索早期干預MCI提供了新的思路。本研究基于rs-fMRI來研究高頻rTMS對MCI患者認知功能的改善效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年6-12月在南充市中心醫院及南充市順慶區和平路衛生服務中心篩查的MCI患者40例，采用隨機數字表法分為真刺激組和偽刺激組各20例。

入組標準參照中國癡呆與認知障礙診治指南[5]：(1)患者、知情者報告，或由有經驗的臨床醫師發現認知的損害；(2)存在一個或多個認知功能域損害的客觀證據(來自認知測驗)；(3)復雜的工具性日常能力可有輕微損害，但具有獨立的日常生活能力；(4)尚未達到癡呆的診斷標準。

排除標準：(1)伴有引起認知功能障礙的其他疾病(如甲狀腺功能亢進，抑郁癥，癲癇家族史，頭顱創傷史，腦腫瘤等)；(2)有幽閉恐懼癥傾向者，體內有金屬植入物或異物者；(3)伴有嚴重心、腦、血管疾病者；(4)嚴重聽力及視力障礙者；(5)存在嚴重的焦慮及抑郁狀態；(6)非右利手者；(7)拒絕配合完成檢查及治療者。

1.2 研究方法

1.2.1神經心理學量表

所有受試者均在安靜的環境下獨立進行神經心理學量表測試，依次進行簡易精神狀態量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、蒙特利爾認知評估量表-基礎版(Montreal Cognitive Assessment- basic,MoCA-B)、聽覺詞匯學習測驗(Auditory Verbal learning Test,AVLT)、波士頓命名測試(Boston Naming Test,BNT)、動物詞語流暢性測驗(Animal Verbal Fluency Test,AFT)、連線測試A/B(Trail Making Test,TMT-A/B)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)、缺血指數量表(Hachinski Ischemic Score,HIS)、工具性日常生活活動量表(Instrumental Activities of Daily Living Scale,IADL)、臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)。MMSE、MoCA-B、AVLT、BNT、AFT、TMT-A/B作為觀察指標治療前后均要評測，其余量表在治療前評測1次。

1.2.2測試靜息運動閾值

本研究采用MagPro R30經顱磁刺激儀，MCF-B65蝶形線圈，在安靜狀態下，單次刺激受試者大腦左側運動皮層，能引起右手指拇短展肌肌肉收縮的最小閾值，即為靜息運動閾值。

1.2.3rTMS刺激參數

刺激頻率10 Hz，刺激部位為左側背外側前額葉，刺激強度90% RMT，每天給予30個序列，每個序列50個脈沖，序列間隔時間25 s，每天刺激總時長14 min 32 s，連續治療10 d。偽刺激組采用偽刺激線圈，兩組治療參數完全相同。

1.2.4MR圖像采集

采用美國GE 1.5T MRI分別于治療前后進行rs-fMRI圖像采集。掃描前囑受試者閉眼、放松狀態，避免思維活動，保持頭部靜止。掃描參數：重復時間(TR)2 000 ms，回波時間(TE)40 ms，視野(FOV)24.0 cm×24.0 cm，矩陣64×64，翻轉角90°，層厚5.0 mm，體素大小3.75 mm×3.75 mm×5.00 mm，共采集140個時間點的全腦圖像。掃描方位平行于前后聯合行斜軸位掃描，掃描范圍從顱頂至枕骨大孔。

1.2.5數據處理

剔除最初5個時間點的數據以去除初始不穩定信號，然后依次進行時間校正、頭動校正、空間標準化、平滑。應用傅里葉變換將預處理圖像每個體素的時間序列轉換為頻率范圍，獲得功率譜。將全腦每個體素內信號頻率的功率譜開方后平均，進而得到0.01～0.08 Hz頻段的低頻振幅(ALFF)值及平均ALFF值圖像。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 一般資料

試驗過程中，真刺激組1例中途退出，因此真刺激組最終納入受試者19例，偽刺激組納入受試者20例。兩組患者性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、HAMA、HAMD、HIS、IADL、CDR得分差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 納入受試者基本信息

2.2 兩組治療前后神經心理學量表評分比較

兩組患者的基線評分差異均無統計學意義(P>0.05)。相比于治療前，治療后真刺激組患者的MMSE、MoCA-B、AVLT(瞬時記憶、N4、N5、N7)、BNT、AFT評分均顯著升高，TMT-A/B評分顯著降低(P<0.05)；治療后偽刺激組患者的AVLT(瞬時記憶、N4)評分顯著升高(P<0.05)。治療后兩組間患者的MMSE、MoCA-B、AVLT(瞬時記憶、N4、N5、N7)、BNT、TMT-A評分差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后認知功能評分比較分)

續表2 兩組治療前后認知功能評分比較分)

2.3 ALFF值比較

相比于治療前，治療后真刺激組患者ALFF值升高的腦區包括：右側島葉、右側島蓋部額下回；ALFF值降低的腦區包括：左側枕中回、左側角回、左側舌回，見圖1，表3。治療后偽刺激組ALFF值升高的腦區包括：右側顳上回、右側島葉、左側島葉；ALFF值降低的腦區包括：右側枕中回、右側顳中回、左側顳中回(AlphaSim校正，P<0.05)，見圖2，表4。

紅色區域：ALFF值顯著升高的腦區；藍色區域：ALFF值顯著下降的腦區。圖1 真刺激組治療前后ALFF值比較

紅色區域：ALFF值顯著升高的腦區；藍色區域：ALFF值顯著下降的腦區。圖2 偽刺激組治療前后ALFF值比較

表3 真刺激組治療前后的ALFF值顯著改變的腦區

表4 偽刺激組治療前后的ALFF值顯著改變的腦區

2.4 相關性分析

將真刺激組中每個患者上述差異腦區治療前后的ALFF改變值與神經心理學量表改變值進行Pearson相關性分析發現：左側枕中回的ALFF改變值與TMT-B評分改變值(r=0.57,P=0.02)、左側舌回的ALFF改變值與AVLT-N4評分改變值(r=-0.58,P=0.02)存在顯著相關，見圖3。

A：左側枕中回；B：左側舌回。圖3 左側枕中回、舌回ALFF改變值與TMT-B評分改變值的Pearson相關性分析

2.5 不良反應

真刺激組2例患者在首次治療后出現短暫性頭暈，自訴可忍受，癥狀均在1 h內消失。此外，無其他不良反應。

3 討 論

3.1 rTMS對認知功能評分的影響

在總體認知功能方面，本研究顯示，治療后真刺激組MCI患者的MMSE和MoCA-B評分顯著升高，偽刺激組評分無顯著改變，表明rTMS可有效改善MCI患者的總體認知功能。XU等[6]通過Meta分析進一步證實了rTMS在整體認知功能方面的積極效果。記憶功能是指從大腦中存儲、維持和檢索知識或信息的能力，是大腦的高級認知功能。記憶功能障礙是MCI患者最典型的特征，多項研究顯示MCI患者記憶編碼能力有明顯降低[7]。在記憶功能方面，本研究顯示，治療后真刺激組AVLT量表中瞬時記憶、N4、N5、N7評分較治療前均有顯著升高，且治療后與偽刺激組存在顯著差異，表明rTMS可有效改善MCI患者的記憶功能，且真刺激組改善程度大于偽刺激組。溫秀云等[8]的研究亦出現類似的結果。rTMS在記憶功能方面改善效果是值得肯定的，可有效延緩記憶損害的進程。本研究發現，偽刺激組治療后瞬時記憶和N4評分升高，可能是由于量表所帶的短期學習效應或安慰劑效應。關于偽刺激引起的治療效應目前尚存在許多爭議，值得認真對待。語言功能是人類特有的高級認知功能，是一種通過語言呈現的符號通信系統，是MCI患者易損功能之一,語言任務表現的改變通常被認為是識別MCI和阿爾茨海默病的重要標志。在語言功能方面，本研究rTMS治療后真刺激組BNT和AFT評分較治療前顯著升高，偽刺激組評分無顯著改變，表明rTMS可有效改善MCI患者的語言功能。CHOU等[9]的Meta分析顯示rTMS在恢復語言功能方面的良好效果。治療后兩組對比分析，BNT評分存在顯著差異，這說明rTMS對真刺激組語言功能的改善更明顯。執行功能是人體最復雜的高級認知功能，包括認知控制和思維，以及各種相關過程的行為控制。執行功能是MCI患者另一個容易損害的認知領域。在執行功能方面，本研究顯示，治療后真刺激組TMT-A和TMT-B評分較治療前減低，偽刺激組評分無顯著改變，表明rTMS可有效地改善MCI患者的執行功能。PADALA等[10]研究報道前額葉皮層在掌握執行功能方面起著至關重要的作用，rTMS刺激DLPFC對MCI伴有執行功能的患者起著積極的作用。總之，rTMS對MCI患者認知功能改善的效果主要體現在了記憶力、語言功能、執行功能方面。

3.2 rTMS對神經活動的影響

MCI患者存在廣泛的腦自發活動改變。本研究采用ALFF作為觀察局部腦區活動變化的指標。結果發現，真刺激組患者的右側島葉、右側島蓋部額下回的ALFF值顯著增高；左側枕中回、左側角回、左側舌回的ALFF值顯著降低。本研究rTMS治療后多個腦區神經活動的改變，說明rTMS可通過改變局部神經元活動來改善認知功能損害。PAN等[11]研究表明，MCI患者ALFF值降低的腦區主要位于雙側楔前葉/扣帶回、雙側額島葉皮層、左側枕顳葉皮層、右側緣上回，ALFF值升高的腦區主要位于右側舌回、左側枕中回、左側海馬、左側顳下回。本實驗rTMS治療后多個腦區神經活動的改變，說明rTMS可通過改變局部神經元活動來改善認知功能損害。島葉在認知功能控制中起著關鍵的作用[12]，調節腦島葉的活動對臨床治療MCI患者具有很大的價值。島葉與前扣帶回、顳極、前額葉、額頂蓋等都有著密切的聯系。LI等[13]研究認為島葉神經活性增強可以解釋視覺和語義記憶功能的改善。在認知控制系統的調節過程中，右側島葉的激活是個關鍵點。島葉-額葉島蓋區域是大腦執行任務控制的關鍵腦區，在保持策略穩定和任務模式方面起著核心作用[14]。額葉是大腦最復雜的區域之一，關系著決策制定、控制行為、學習功能、記憶存儲等。因此，額葉被認為是MCI患者的記憶處理中心。相關性分析發現，真刺激組患者左側枕中回ALFF改變值與TMT-B改變值、左側舌回ALFF改變值與AVLT-N4改變值顯著相關，表明rTMS可能是通過改變枕中回及舌回的神經活動來改善執行和記憶功能的損害。本研究還觀察到rTMS治療后MCI患者左側枕中回、左側舌回ALFF值降低，這些腦區主要涉及視覺網絡(visual network,VIN)[15]，對視覺信息的處理至關重要。此外，偽刺激組MCI患者治療后也存在多個腦區ALFF值的改變，也許這和腦區之間的補償機制及安慰劑效應有關。功能影像學分析揭示了rTMS改善MCI患者認知功能損害的影像學機制，也為神經心理學測試結果提供了客觀的影像學證據。

本研究尚存在一些不足之處，rTMS最佳刺激參數及療效持續時間都需要繼續探討，研究依然存在樣本量不足的問題，有待大樣本、多中心研究的進一步驗證。

綜上所述，高頻rTMS是一種安全可靠且無創的治療MCI的物理技術，可調節認知功能相關腦區的自發神經活動，改善認知功能損害，在一定程度上延緩MCI向AD的發展。