兒童流行性感冒并發(fā)肺炎的危險因素分析

馬丙南， 林菁， 周潔雯

流行性感冒(簡稱流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，人群普遍易感，新發(fā)流感和每年流行的季節(jié)性流感嚴重威脅人類健康，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。兒童是流感的高危人群，由于小兒免疫功能不完善，出現(xiàn)流感并發(fā)癥及危重癥的風險較高，其最常見的并發(fā)癥為肺炎[2-3]。因此，加強對兒童流感并發(fā)肺炎相關(guān)危險因素的認識，以便對其進行早期識別及采取正確的處理措施就顯得十分必要。本研究對兒童流感病例進行回顧性研究，分析其并發(fā)肺炎的相關(guān)高危因素，以指導(dǎo)兒童流感的臨床診治。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年4月至2019年3月在廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院住院治療的兒童流感病例446例，其中男241例，女205例；根據(jù)其有無并發(fā)肺炎分為肺炎組212例，非肺炎組234例。

1.2 診斷標準 參照《流行性感冒診療方案(2019年版)》中流感的診斷標準[4]。

1.3 納入標準 (1)符合流感的診斷標準；(2)年齡1～14歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 (1)存在原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷者；(2)存在臨床資料缺失或不完整者。

1.5 研究方法 通過查閱研究病例的相關(guān)臨床診療資料采集研究信息，包括性別、年齡、發(fā)熱情況、既往有無喘息病史、胸部影像學檢查、血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、心肌酶譜及治療用藥情況等。發(fā)熱>4 d指自起病開始連續(xù)發(fā)熱時間>4 d；高熱指病程中最高體溫>39 ℃；血常規(guī)白細胞計數(shù)(white blood cell，WBC)分別提取病程4 d以內(nèi)的最大值及最小值納入統(tǒng)計分析；中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)的比值(neutrophils-lymphocytes ratio,NLR)、hsCRP、PCT、肌酸激酶MB同工酶(creatinekinase isoenzyme MB,CK-MB)及乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)均提取病程4 d以內(nèi)的最大值納入統(tǒng)計分析。

1.6 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗；將單因素比較中有統(tǒng)計學意義的相關(guān)因素納入多因素分析，多因素分析采用Logistic回歸。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 肺炎組與非肺炎組臨床資料的單因素比較 見表1。

表1 肺炎組與非肺炎組臨床資料的單因素比較[n(%)]

表1結(jié)果顯示，兩組年齡<3歲、發(fā)熱>4 d、WBC<3×109/L、hsCRP>20 mg/L、PCT>2 μg/L及起病48 h后應(yīng)用奧司他韋6項因素比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 兒童流感并發(fā)肺炎危險因素的Logistic回歸分析 年齡<3歲、hsCRP>20 mg/L及起病48 h后應(yīng)用奧司他韋為兒童流感并發(fā)肺炎的獨立危險因素。見表2。

表2 兒童流感并發(fā)肺炎危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

流感由流感病毒引起，因流感病毒具有高突變率和高復(fù)制率的特點，能夠快速適應(yīng)環(huán)境變化，逃避人體已產(chǎn)生的免疫應(yīng)答，人體的特異性免疫往往不能正確識別變異后的流感病毒抗原，使得人群對流感病毒普遍易感，從而導(dǎo)致不定期出現(xiàn)流感的全球大流行以及每年的季節(jié)性流行，尤其是大流行期間，可造成發(fā)病率、死亡率等大幅增加，對人們的生活造成了嚴重影響[5-6]。流感主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，體溫可達39～40 ℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，無并發(fā)癥者病程呈自限性，多于發(fā)病3～4 d后全身癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，但部分高危人群患者病情可迅速進展，可出現(xiàn)肺炎、細菌感染、呼吸衰竭、多臟器功能障礙綜合征以及誘發(fā)原有基礎(chǔ)疾病的加重等；肺炎為流感最常見的并發(fā)癥，流感并發(fā)的肺炎可分為原發(fā)性流感病毒性肺炎、繼發(fā)性細菌性肺炎或混合性肺炎，多表現(xiàn)為流感起病后2～4 d病情進一步加重，或在流感恢復(fù)期后病情反而加重，出現(xiàn)高熱、劇烈咳嗽、膿性痰、呼吸困難，肺部濕性啰音及肺實變體征[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡<3歲為流感并發(fā)肺炎的獨立危險因素，考慮主要與低齡嬰幼兒自身免疫因素有關(guān)。兒童是流感的易感高危人群，低齡的嬰幼兒免疫功能相對更不完善，未接種流感疫苗情況下，對大部分流感病毒缺乏特異性的免疫，導(dǎo)致其更容易罹患流感，感染率可達成人的1.5～3倍[7]。有研究報道，2017至2018年度中國大陸流感報告病例主要集中在0～4歲組兒童，15歲以下的發(fā)病人數(shù)超過總病例數(shù)的50%，其他年份的流感病例監(jiān)測結(jié)果與此基本一致[8]。嬰幼兒主動排出氣道分泌物能力差，導(dǎo)致其感染流感病毒后出現(xiàn)混合感染的風險達到成人的9倍，這也是嬰幼兒容易并發(fā)肺炎及出現(xiàn)危重癥的主要原因[9-10]，對于部分伴有喘息、先天性心臟病、應(yīng)用免疫抑制劑及其他基礎(chǔ)性疾病的患兒，后果可能更為嚴重。另一方面，嬰幼兒流感的早期臨床癥狀往往不典型，加之嬰幼兒表達能力的有限，家長及經(jīng)驗不足的醫(yī)生經(jīng)常按普通上呼吸道感染給予處理，導(dǎo)致部分流感嬰幼兒未在疾病的早期得到及時有效的治療，其病情進展又相對較快，出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥的風險隨之升高。

本研究中發(fā)現(xiàn)，CRP>20 mg/L是兒童流感合并肺炎的高危因素。流感病毒入侵人體后會引起機體的體液和細胞免疫效應(yīng)，以控制細胞內(nèi)病毒復(fù)制并中和細胞外病毒，出現(xiàn)大量炎癥細胞浸潤呼吸道及炎性細胞因子的高表達，導(dǎo)致局部的急性炎癥反應(yīng)，炎癥波及下呼吸道后會發(fā)生肺炎[11-12]。人體的炎癥細胞因子升高后會刺激肝臟的上皮細胞分泌大量的CRP，多種感染及非感染因素均可引起CRP升高，是目前臨床上最常用的急性時相炎癥反應(yīng)指標。流感病毒感染后導(dǎo)致氣道的損傷，其黏膜屏障功能和清除分泌物能力均下降，繼發(fā)混合感染的風險加大[13]，可表現(xiàn)為多種病毒、細菌、肺炎衣原體及肺炎支原體等病原體的混合感染。有研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒肺炎混合細菌感染率為22.1%(79/357)，混合肺炎支原體感染率為 28.1%(58/206)，混合其他病毒的感染率為11.2%(41/366)[9]。兒童甲型H1N1流感時出現(xiàn)混合感染的發(fā)生率>45%，而成人只有不足5%，病毒與細菌的共同感染與病情嚴重程度和病死率上升相關(guān)[14]，既往已有研究提示，重癥甲型流感繼發(fā)細菌感染是導(dǎo)致死亡的主要原因，這與混合感染時嚴重的炎癥反應(yīng)誘發(fā)機體細胞因子風暴有密切的關(guān)系，急性時相炎癥反應(yīng)指標CRP同時也會出現(xiàn)明顯升高[15]。WBC及PCT也是較為常用的感染評估指標，本研究中單因素比較發(fā)現(xiàn)在肺炎組兩者升高的比例高于非肺炎組，但Logistic回歸分析兩者并非兒童流感并發(fā)肺炎的獨立危險因素，考慮因為PCT主要為評估細菌感染的指標[16]，對于無合并感染的流感病毒性肺炎指導(dǎo)價值較小；對WBC產(chǎn)生影響的因素很多，流感病毒感染時由于暫時性的骨髓抑制及免疫功能受損，WBC數(shù)量會出現(xiàn)下降，導(dǎo)致其在出現(xiàn)合并細菌感染時會有降低、正常及升高等多種表現(xiàn)，影響了診斷的敏感性。雖然有時CRP在提示感染的病原體方面特異性不佳，但其對機體多種類型的炎癥均有敏感的反應(yīng)，對兒童流感合并肺炎的診斷方面有一定的指導(dǎo)意義。

現(xiàn)有的抗流感病毒藥物主要分為神經(jīng)氨酸酶抑制劑和M2離子通道阻滯劑，M2離子通道阻滯劑由于流感病毒對其耐藥較多，現(xiàn)已不建議在治療流感時單獨使用[17]，神經(jīng)氨酸酶抑制劑主要有奧司他韋、扎那米韋以及帕拉米韋。奧司他韋的口服劑型生物利用度高達70%～80%，可選擇性聚集于呼吸道抑制流感病毒，是目前臨床首選的抗流感病毒藥物[18]。流感病毒神經(jīng)氨酸酶可剪切宿主細胞表面及病毒外殼糖基部分的唾液酸末端殘基，促進子代病毒從感染細胞中釋放，奧司他韋等神經(jīng)氨酸酶抑制劑為唾液酸類似物，可阻斷神經(jīng)氨酸酶的活性位點，使唾液酸殘基保留在細胞表面及病毒外殼上，這樣流感病毒的血凝素與未被切除的唾液酸結(jié)合而使病毒聚集在細胞表面，阻止子代病毒從宿主細胞中的釋放，從而減少病毒在細胞之間及整個呼吸道內(nèi)的擴散，降低病毒在體內(nèi)的復(fù)制量[19]。奧司他韋的作用機制決定了其應(yīng)用最好在病程的早期階段，否則病毒已經(jīng)在呼吸道細胞內(nèi)大量存在，呼吸道甚至全身的炎癥反應(yīng)將不可避免，此時病毒的控制將更多的依靠自身的免疫功能。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病48 h以上應(yīng)用奧司他韋是兒童流感并發(fā)肺炎的獨立危險因素，其他的相關(guān)臨床研究也提示，奧司他韋對流感的治療非常有效，同時強調(diào)抗病毒治療應(yīng)要盡早開始，對于較易成為重癥病例的高危人群，一旦出現(xiàn)流感樣癥狀，不一定等待病毒核酸檢測結(jié)果，盡可能在36～48 h內(nèi)即開始抗病毒治療[20]。

綜上所述，為減少兒童流感并發(fā)肺炎的發(fā)生，在流感高峰來臨時盡量減少低齡嬰幼兒的聚集活動，注意室內(nèi)自然通風換氣，出現(xiàn)呼吸道感染的癥狀時應(yīng)及時就醫(yī)，對確診流感且CRP>20 mg/L者，需密切監(jiān)測肺部體征，治療效果不理想時需及時完善胸片檢查指導(dǎo)診斷及治療；由于流感病毒亞型多，各亞型的抗原變異較快，針對新型流感病毒的特異性疫苗的研發(fā)存在一定的滯后性，目前而言抗病毒藥物治療仍是對抗流感最行之有效的辦法，對于兒童等高危人群應(yīng)盡可能在發(fā)病48 h內(nèi)早期應(yīng)用抗流感病毒藥物治療，這樣對減少肺炎等并發(fā)癥及改善預(yù)后有著重要的意義。