血清尿酸、胱抑素、氨基末端腦鈉肽在小兒先天性心臟病伴肺動脈高壓中的檢測意義

古碧溪

據估計，每1 000例活產嬰兒有3～4例患有先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)[1]。CHD的常見并發癥是肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，CHD導致的PAH占兒童PAH病例的40%以上[2]。血液左到右分流是CHD導致PAH的主要原因，這會導致肺血管血流量增加，促進對內皮細胞的損害、炎癥因子和血管收縮劑的釋放以及血管平滑肌細胞增生，最后PAH可發展到晚期不可逆的階段[3]。早期糾正心臟缺損是防止PAH演變惡化的關鍵解決方案。右心導管檢查是確定PAH的金標準，但由于它是一種侵入性技術，因此不便于篩查。經胸超聲心動圖檢查是一種無創且更實用的診斷PAH的方法，但其敏感性和特異性不如導管檢查[4]。而最近研究發現一些與PAH的診斷和隨訪相關的生物標記物，包括氨基末端腦鈉肽(N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)、尿酸、胱抑素(cystatin，CysC)[5]。因此，本研究對PAH-CHD患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平進行分析，并探索其檢測意義，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取我院2018年1月至2019年12月就診的CHD患者126例，其中伴有PAH患者74例作為觀察組，無PAH患者52例作為對照組。觀察組中男40例，女34例；年齡6個月至12歲，平均(4.49±2.28)歲；體質量6～38 kg，平均(16.75±5.59)kg；房間隔缺損40例，室間隔缺損21例，動脈導管未閉13例；NYHA心功能分級Ⅰ級14例，Ⅱ級32例，Ⅲ級19例，Ⅳ級9例；PAH程度：輕度22例，中度28例，重度24例。對照組中男29例，女23例；年齡6個月至12歲，平均(4.73±3.21)歲；體質量6～40 kg，平均(17.81±6.08)kg；房間隔缺損29例，室間隔缺損15例，動脈導管未閉8例；NYHA心功能分級Ⅰ級11例，Ⅱ級23例，Ⅲ級14例，Ⅳ級4例。兩組性別、年齡、體質量、心臟病類型、心功能分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照2015版《先天性心臟病相關性肺動脈高壓診治中國專家共識》中的診斷標準[6]。PAH程度：肺動脈收縮壓30～<50 mm Hg為輕度，50～<70 mm Hg為中度，≥70 mm Hg為重度。

1.3 納入標準 (1)符合PAH-CHD的診斷標準，靜息狀態下肺動脈收縮壓≥30 mm Hg或肺動脈平均壓≥25 mm Hg，或運動時肺動脈平均壓≥30 mm Hg；(2)年齡<13歲；(3)患兒家屬知情同意；(4)具有完整的病例資料。

1.4 排除標準 (1)其他原因導致PAH者；(2)腫瘤患者；(3)嚴重感染患者；(4)服用影響指標監測藥物者；(5)嚴重肝腎功能不全者。

1.5 觀察指標 (1)通過右心導管術(美國ARROW，Swan-Ganz導管)聯合PX60壓力傳感器(美國愛德華)檢測肺動脈收縮壓、肺動脈平均壓；(2)抽取患者靜脈血，提取血清，采用酶聯吸附法使用相應試劑盒(美國羅氏)測量尿酸含量，使用sysmex-180全自動生化分析儀(日本希森美康)采用免疫透視比濁法測量NT-proBNP、CysC含量。

2 結果

2.1 兩組患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平比較 觀察組血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平比較

2.2 PAH-CHD患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平與臨床病理特征的關系 PAH-CHD患者不同性別、年齡、心臟病類型間血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平差異無統計學意義(P>0.05)；患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平與心功能等級、PAH程度有關，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平與臨床病理特征的關系

2.3 血清尿酸、CysC、NT-proBNP評估PAH-CHD的ROC曲線 分別繪制血清尿酸、CysC、NT-proBNP及其聯合診斷PAH-CHD的ROC曲線，血清尿酸、CysC、NT-proBNP診斷PAH-CHD截點分別為0.33 mmol/L，2.59 mg/L，312.11 ng/L，AUC分別為0.787，0.712，0.815；三者聯合診斷PAH-CHD的AUC為0.874，高于三者單獨診斷AUC值。見圖1。

圖1 血清尿酸、CysC、NT-proBNP評估PAH-CHD的ROC曲線

3 討論

PAH可發生于嬰兒期到成年期的任何年齡段，這是一種罕見的血液動力學和病理學疾病，診斷困難、預后較差，通常可導致右心衰竭和死亡[7]。PAH-CHD患兒不僅患有肺血管疾病，還包括復雜的心臟病變，如果沒有早期診斷和適當的治療方法，兒童中的PAH-CHD患者存活率很低[8]。測量血液中的生物標志物可提供有關疾病診斷、嚴重程度和預后的有價值的信息，促進兒科PAH-CHD的管理。

血清尿酸是心排血量降低和組織缺氧的標志，已被用于PAH的臨床評估[9]。高血尿酸在PAH患者中很常見；多達80%的成人患者和60%的小兒PAH患者的血尿酸水平超過55 mg/L[10]。在本研究中，觀察組血清尿酸含量顯著高于對照組，與前人研究相一致。據報道，高尿酸血癥與PAH的預后和嚴重程度有關[11]。右或左心力衰竭時血清尿酸水平升高，高尿酸血癥與心力衰竭患者的癥狀嚴重程度和功能密切相關[12]。在另一項研究中，高尿酸血癥在重度PAH的患者中很常見，并且在PAH患者中血清尿酸水平與右房壓升高之間呈正相關[13]。本研究還表明，血清尿酸含量與患者心功能等級和PAH程度有關。血清血尿酸和PAH之間的關聯機制尚未完全了解。尿酸是嘌呤代謝的最終產物，PAH-CHD患者大都表現有缺氧癥狀，缺氧會損害三磷酸腺苷的形成，并將三磷酸腺苷降解為二磷酸腺苷和一磷酸腺苷，該過程導致嘌呤代謝產物增加，最終結果是尿酸過量產生。另一方面，低心排血量和由此導致的腎小球濾過減少可能會降低尿酸的腎臟排泄。

CysC是一種高度敏感的腎臟濾過性內分泌標記物，其與右心室壓力、功能和形態相關，并反映腎功能、炎癥、血管和心肌重塑狀況，而這些途徑都與PAH-CHD發生相關[14]。CysC可以預測PAH-CHD患者的長期死亡率和臨床事件，高水平CysC與較高的死亡率相關，CysC對臨床事件如心律不齊和心力衰竭加重也有一定預測價值[15]。在心力衰竭人群中，CysC水平能反應患者預后狀況，較高水平CysC患者再次住院和死亡風險更高[16]。在本研究中，觀察組血清CysC含量顯著高于對照組，血清CysC水平與患者心功能等級和PAH程度有關，這些結果均表明CysC水平與疾病嚴重程度相關。基于CysC在機體的功能分析，CysC可能是通過介導炎癥反應、促進心臟細胞外基質重塑來影響疾病進程。

BNP是由其前體pro-BNP裂解產生的心臟激素，同時釋放等摩爾量的NT-proBNP[17]。BNP和NT-proBNP已成為心血管疾病的重要預測和預后生物標志物。與BNP相比，NT-proBNP具有更長的半衰期，更高的血漿濃度和更好的診斷分辨率，因此是首選的生物標志物[18]。NT-proBNP與左心功能的關系已得到充分驗證。而PAH會導致右心功能不全，隨病情發展導致左心功能障礙，引起NT-proBNP大量釋放。Kayali等[19]報道NT-proBNP水平與血流動力學測定的肺循環血流量、肺體循環血流量比和肺動脈平均壓值之間顯著正相關，表明NT-proBNP水平與肺動脈平均壓密切相關。而在PAH患者中，病情越嚴重，肺動脈平均壓越高，提示NT-proBNP水平可能一定程度上能反映PAH程度。而在本研究中，觀察組血清NT-proBNP含量顯著高于對照組，其水平與患者心功能等級和PAH程度有關。

朱英杰等[20]報道ROC曲線表明血清NT-proBNP水平對CHD患兒是否合并PAH、心衰、肺炎有診斷價值。在本研究中，根據ROC曲線分析，血清尿酸、CysC、NT-proBNP聯合診斷PAH-CHD AUC值高于三者單獨診斷，效能更高，因此在臨床上聯合觀測三者水平變化對評估PAH-CHD有一定價值。

綜上所述，PAH-CHD患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平與心功能等級、PAH程度有一定的相關性，三者聯合評估PAH-CHD具有較好的預測價值，可作為臨床檢測指標。