玻璃體腔注射雷珠單抗聯合577 nm眼底激光治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的臨床療效

顏 堅， 蔡玉蓮， 鄧江濤， 張 濤

(深圳市龍崗中心醫院眼科， 廣東省深圳市 518000)

視網膜靜脈阻塞是一種常見視網膜血管性疾病，患者視網膜缺血及繼發黃斑水腫是引發視力下降的主要原因。在患者玻璃體腔中，血管內皮生長因子水平異常升高，進而引起血管滲透性增加，這是造成黃斑水腫的主要原因[1]。眼底激光是臨床治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的主要手段，但由于個體差異，部分患者單獨應用眼底激光治療無法獲得理想療效，聯合其他治療手段，共同作用、相輔相成，或許可減少個體差異的作用，提高療效[2]。雷珠單抗為抗血管內皮生長因子藥物，經玻璃體腔注射給藥，可與局部血管內皮生長因子結合，而降低其活性，改善血管滲漏，故對黃斑水腫具有緩解作用[3]。本研究采用玻璃體腔注射雷珠單抗聯合577 nm眼底激光治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月期間本院視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫患者82例(82眼)，采用隨機數字表法分為觀察組(玻璃體腔注射雷珠單抗聯合577 nm眼底激光治療41例41眼)和對照組(577 nm眼底激光治療，41例41眼)。

1.2 病例選擇標準

納入標準：①散瞳裂隙燈+20D間接檢眼鏡、光學相干斷層掃描儀+眼底熒光造影聯合確診為視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫；②國際標準視力表檢查視力明顯下降；③光學相干斷層掃描儀檢查可見黃斑中央凹消失甚至隆起，伴內層囊腔狀液性暗區或視網膜增厚；眼底熒光造影檢查可見視網膜靜脈迂曲，無灌注區，晚期黃斑中心凹彌漫性毛細血管滲漏；④血糖控制良好；⑤血壓穩定；⑥對本研究知情同意。排除標準：①合并嚴重的肝腎功能不全；②近6月內曾發生心腦血管意外；③入院前曾接受玻璃體腔注射、視網膜光凝等眼部治療；④存在玻璃體積血、重度渾濁白內障等嚴重的屈光間質渾濁；⑤有既往黃斑裂孔、視網膜脫離、葡萄膜炎、青光眼等眼部疾病、眼外傷史、內眼手術史；⑥患有急慢性感染性疾病；⑦配合不佳、中途退出、隨訪失聯者。兩組患者臨床資料差異無顯著性(P>0.05；表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較(n=41)

1.3 玻璃體腔注射雷珠單抗

治療前3天內左氧氟沙星眼液常規點眼，4次/天，注射前5 min采用地卡因滴眼液表麻，常規消毒鋪巾，置開瞼器，1 mL一次性空針管、27號針頭，抽

取雷珠單抗(批準文號S20170003)注射液0.05 L/0.5 g進行玻璃體腔內注射，自顳下角膜緣后4 mm入針，注射后注射點采用無菌棉壓迫片刻，若眼壓高于正常值，則需行房前穿刺，術后結膜囊內涂抹點必珠眼膏，患眼常規遮蓋。

1.4 眼底激光治療

1周后實施眼底激光治療。術前0.5%復方托吡卡胺擴瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表麻；安裝視網膜鏡，激光鏡采用0.3%氧氟沙星眼膏填充，光凝治療采用美國科醫人公司577 nm眼科激光光凝儀，參數設置功率80～100 mW；光斑級別Ⅰ～Ⅱ；光斑直徑100 μm；曝光時間0.1～0.2 s；間隔1個光斑直徑，分3～4次完成，間隔1周。缺血型視網膜中央靜脈阻塞行全視網膜激光光凝(pan-retinal laser photocoagulation,PRP)，自視盤上、下、鼻側1個視盤直徑至赤道部范圍內，視盤黃斑、顳側上下血管弓間后極部分保留；視網膜分支靜脈阻塞有明顯無灌注區者選擇播散性激光光凝，無灌注區超過5個視盤直徑者，行象限PRP。術后予以左氧氟沙星液滴眼預防感染。

1.5 觀察指標

觀察兩組患者治療1個療程后臨床療效，治療前、治療后3個月、治療后6個月最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、黃斑中心凹視網膜厚度(central retinal thickness,CRT)，治療后6個月固視情況、復發情況、全身及眼部并發癥發生情況。①臨床療效[4]：顯效：眼底熒光造影提示無滲漏，視網膜出血、水腫完全吸收，視力提高3行以上；有效：眼底熒光造影提示仍存在少許滲漏，但視網膜出血、水腫明顯改善，黃斑中心凹厚度明顯增加；無效：未達上述標準者。治療總有效率(%)=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。②視力檢查：采用國際標準視力表，對患者5 m遠BCVA進行檢測，BCVA測量值換算為最小可辨視角的對數值，以logMAR表示。③CRT測定：采用光學相干斷層掃描儀自帶軟件測量CRT，取視網膜最低點視網膜內表面至色素上皮光帶作為測量距離。④固視情況：固視位置分類：大于50%固視點落在以黃斑中心凹為中心的2°直徑圓中為中心注視；25%～50%固視點落在以黃斑中心凹為中心的2°直徑圓中為旁中心注視；小于25%固視點落在以黃斑中心凹為中心的2°直徑圓中為偏心注視。⑤復發判斷標準：治療有效，后續再度出現視網膜出血、水腫、滲漏加重等癥狀即可判定為復發。

1.6 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 17.0分析數據，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05；表2)。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組患者治療前后BCVA比較

兩組治療前BCVA差異無顯著性(P>0.05)，對照組治療后3個月、治療后6個月BCVA較治療前差異無顯著性(P>0.05)，觀察組治療后3個月、治療后6個月BCVA較治療前均有所改善(P<0.05)，兩組治療后3個月、治療后6個月BCVA差異有顯著性(P<0.05；表3)。

表3 兩組治療前后BCVA比較 單位：logMAR

2.3 兩組治療前后CRT比較

兩組治療前CRT差異無顯著性(P>0.05)，治療后3個月、治療后6個月CRT較治療前均降低(P<0.05)，觀察組治療后3個月、治療后6個月CRT均高于對照組(P<0.05；表4)。

表4 兩組治療前后CRT比較 單位：μm

2.4 兩組固視情況比較

兩組治療前注視位置差異無顯著性(P>0.05)，觀察組治療后6個月較對照組改善(P<0.05；表5)。

表5 兩組患者固視情況比較 單位：例(%)

2.5 兩組并發癥發生情況比較

隨訪6個月，觀察組3例于玻璃體腔注射1天后出現注射部位充血，應用抗生素眼藥水后均得以緩解。觀察組治療早期出現2例黃斑水腫復發，對照組4例黃斑水腫復發。兩組患者復發與并發癥發生率差異無顯著性(χ2=0.125，P=0.724)。

3 討 論

視網膜靜脈阻塞發病機制尚不明確，目前認為可能與多種因素造成的血栓形成有關，血管內皮受損可致血流動力學改變、眼局部受壓，引發視網膜靜脈阻塞[5-6]。黃斑水腫是視網膜靜脈阻塞常見的眼底表現之一，也是造成患者視力下降的主要原因。

視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的主要表現為囊樣水腫與彌漫樣水腫，細胞外液易在內核層與外叢狀層聚集，視網膜毛細血管灌注減少而出現缺血缺氧，血管內壓升高，血-視網膜屏障功能受損，液體外滲增加[7-8]。激光治療破壞光感受器，破壞、封閉擴張的血管，降低組織耗氧，增加內層視網膜供氧，進而使血管收縮，控制視網膜血管滲漏，減輕黃斑水腫[9]。局部激光作用下，視網膜在一定程度上變薄，利于養分自脈絡膜至視網膜滲透，局部代謝得到改善，水腫更易退散[10]。然而激光本身易造成視網膜損傷以及視野缺損，如何保證最佳治療效果的同時，最大限度降低組織損傷，是臨床眼科醫師追求的目標。閾下微脈沖激光為短促高頻重復脈沖藍綠色激光，與傳統激光相比，可避免細胞吸收后溫度持續升高，臨近組織損傷明顯減小，由于局限無擴散，且該波長不易被葉黃素吸收，因此可更接近黃斑[11]。

雷珠單抗是第二代人源化抗血管內皮生長因子重組鼠單克隆抗體片段，文獻已證實其抗眼內新生血管生成，以及降低血管通透性進而抗滲出的作用[12]。玻璃體腔內注射雷珠單抗治療新生血管性黃斑變性的效果與耐受性也通過視力、光學相干斷層成像等檢測的證實[13]。且雷珠單抗具有較小的相對分子質量，易于穿透視網膜，經玻璃內腔注射后，生物利用度較高。本研究中，患者均表現出明顯的毛細血管無灌注區，故對所有患者行無灌注區577 nm激光光凝，同時配合雷珠單抗玻璃體腔內注射，可抑制、阻斷視網膜細胞釋放血管內皮生長因子，減少新生血管形成，緩解血管滲漏。研究結果顯示，治療6個月后觀察組臨床總有效率高于對照組，治療后3個月、治療后6個月BCVA、CRT以及視功能指標較對照組改善更為顯著，且治療后3個月內，BCVA、CRT改善更為明顯，治療后6個月，BCVA無明顯下降，CRT無明顯增加，提示聯合治療方案療效顯著，且長期療效較為理想。隨訪結果顯示，觀察組治療早期出現2例黃斑水腫復發，對照組4例黃斑水腫復發，且黃斑弓內血管發生滲漏，推測黃斑水腫復發與黃斑區滲漏仍然存在有關。有文獻報道，患者單次玻璃體腔內注射雷珠單抗后12周內均出現復發[14]，數例患者單次給藥后3個月內黃斑水腫復發，且較給藥前更為嚴重。相比之下，本研究未增加注射次數，但復發率更低。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗聯合577 nm眼底激光可有效減輕視網膜靜脈阻塞患者黃斑水腫癥狀，改善患者視力、視功能，同時潛在危險性低，臨床按需聯合治療可減輕醫療成本。但本研究受限于樣本量、觀察時間，尚需更長時間的觀察，從用藥劑量、效果持久性、安全性等更多方面進行評價，臨床應用還需嚴格掌握應用指征。