復方α-酮酸片聯合血液透析濾過治療CKD-MBD及其生存危險因素分析

王榮忠， 劉思佳

(四川大學華西醫院藥劑科， 四川省成都市610041)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)為全球公共衛生問題，具有極高的發病率和死亡率，隨CKD病情進展腎功能進一步降低，可導致礦物質和骨異常(mineral and bone abnormalities，MBD)[1]。CKD-MBD可繼發血管鈣化、骨折、周圍神經病變、心血管疾病等，是導致患者死亡的主要原因。血液透析濾過(hemodiafiltration，HDF)是CKD主要治療方式，能通過對流和彌散機制清除溶質[2]。復方α-酮酸片是一種含有4種酮代氨基酸鈣、1種羥代氨基酸鈣和5種氨基酸的復方制劑，可改善CKD患者的蛋白質代謝、糖代謝、脂代謝，另外還具有降低血磷水平、改善低血鈣、減輕甲狀旁腺功能亢進、減少蛋白尿排泄等作用[3]。目前鮮有研究報道復方α-酮酸片聯合HDF治療CKD-MBD的效果，基于此進行本研究，并進一步分析影響患者生存率的危險因素，指導該疾病患者治療。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2016年1月—2017年1月收治的CKD-MBD患者96例，隨機分為兩組。聯合治療組(n=48)接受復方α-酮酸片聯合HDF治療，其中男32例，女16例；年齡34～76歲，平均(40.24±4.12)歲；透析時間14～61個月，平均(32.63±3.29)個月。HDF組(n=48)接受HDF治療，其中男26例，女22例；年齡34～76歲，平均(40.24±4.12)歲；透析時間14～61個月，平均(32.63±3.29)個月。兩組臨床資料完整且比較差異無顯著性(P>0.05)。納入標準：①符合《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[4]中CKD-MBD診斷標準；②符合《血液凈化標準操作規程》[5]中血液凈化標準；③能接受隨訪。排除標準：①精神疾??；②嚴重感染；③惡性腫瘤；④血液系統疾??；⑤近期服用抗心律失常藥物。本研究經本院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法及療效判定

HDF組接受HDF治療，選擇F4HPS聚砜膜血液透析器(上海費森尤斯醫藥用品有限公司)，膜面積0.7～2.4 m2；超濾系數4.3～60.0 mL/(h·mmHg)；采用碳酸氫鈉透析液，鈣離子濃度1.5 mmol/L；血液透析流量500 mL/min；血流量200～250 mL/min；4 h/次，3次/周。聯合治療組在HDF組基礎上聯合使用復方α-酮酸片(北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，國藥準字H20041442，規格0.63 g/片)，4～8片/次，3次/天。兩組患者均連續治療3個月，比較兩組療效。根據《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[4]評價，無效：礦物質和骨異常癥狀無緩解或加重；有效：礦物質和骨異常癥狀明顯改善；顯效：礦物質和骨異常癥狀消失?？傆行橛行Ъ语@效。

1.3 礦物質和骨代謝指標檢測

治療前后抽取患者5 mL空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，博科BK-500自動生物化學分析儀測定磷、鈣水平；酶聯吸附法測定甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、骨保護素(osteoprotegerin，OPG)、成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factors-23，FGF-23)和骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)水平。比較兩組上述指標。

1.4 不良反應和生存情況觀察

記錄并比較治療期間不良反應發生情況。隨訪截止于2020年4月，統計兩組患者生存情況，收集存活與死亡患者一般資料，包括性別、年齡、原發病、查爾森合并癥指數[5](charlson comorbidity index，CCI)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、前白蛋白(prealbumin，PA)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，ALB)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，分析影響生存率的危險因素。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組臨床療效的比較

聯合治療組總有效率91.67%明顯高于HDF組62.50%(P<0.05；表1)。

表1 兩組患者臨床療效的比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后礦物質和骨代謝指標的比較

兩組患者治療前血清礦物質和骨代謝指標比較差異無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，治療后兩組磷、PTH、OPG、FGF-23、BALP水平均明顯降低，且聯合治療組降低更為明顯(P<0.05)；而鈣水平差異無顯著性(P>0.05；表2)。

表2 兩組治療前后患者血清礦物質和骨代謝指標的比較(n=48)

2.3 兩組不良反應情況的比較

聯合治療組不良反應總發生率顯著低于HDF組(P<0.05)，其中心律失常、低血壓發生率低于HDF組(P<0.05；表3)。

表3 兩組患者不良反應情況的比較 單位：例(%)

2.4 兩組生存情況的比較

隨訪10～36個月，平均(24.99±5.28)月，無失訪病例，共死亡31例，存活65例。聯合治療組生存38例(79.17%)，HDF組生存27例(56.25%)，聯合治療組生存率高于HDF組(圖1)。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線

2.5 生存影響因素的單因素分析

單因素分析顯示，死亡組與存活組CCI≥5、TC、PA、Hb、ALB水平比較差異有顯著性(P<0.05；表4)。

表4 CKD-MBD患者生存影響因素的單因素分析

2.6 生存影響因素的多因素Cox回歸分析

以CCI≥5(是=1，否=0)、TC、PA、Hb、ALB為自變量，生存狀態為因變量(死亡=1，存活=0)，多因素Cox回歸分析顯示，CCI≥5、PA、ALB為CKD-MBD患者生存危險因素(P<0.05；表5)。

表5 CKD-MBD患者生存影響因素的多因素Cox回歸分析

3 討 論

CKD患者常常出現鈣磷代謝紊亂，進一步誘發繼發性甲狀腺功能亢進、MBD、骨外組織鈣化等不良情況，因此CKD-MBD的治療的中心環節為控制高磷血癥、糾正低鈣血癥、治療中防止高鈣血癥。因此本文將血清磷、鈣作為礦物質觀察指標；血清PTH、FGF-23、BALP、OPG水平用于反映骨代謝。其中PTH由甲狀旁腺主細胞分泌而來，過量PTH表達也可加重鈣磷代謝失常[6]；OPG為腫瘤壞死因子受體家族成員，可影響血管鈣化和骨代謝，在血管鈣化時可通過自分泌和旁分泌作用誘導細胞水腫[7]。FGF-23為一種分泌蛋白，廣泛存在血液循環中，活性PTH、血磷、維生素D均會提升其水平[8]。BALP為成骨細胞代謝活性物質，可催化磷酸酯水解為磷酸鹽，并覆蓋于骨細胞表面，引起骨礦化[9]。

血液凈化是CKD-MBD患者治療的主要方式，其主要作用是將血液中各種毒素濾過，并對血液內電解質和酸堿失衡進行調節。HDF結合血液透析和血流灌流的優點，能在單位時間內清除更多血液中的小分子物質，且血流動力學狀態穩定，患者耐受性好[10]。復方α-酮酸片可調節機體負氮平衡，從而改善營養狀況，另外其可與磷相結合，減少腸道對磷的吸收，還可抑制細胞內磷的釋放，由于其本身含有鈣，所以也能在一定程度上糾正低鈣血癥[11]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的血清P、PTH、OPG、FGF-23、BALP水平較治療前均有所降低(P<0.05)，聯合治療組臨床療效高于HDF組，血清P、PTH、OPG、FGF-23、BALP水平均低于HDF組(P<0.05)，說明復方α-酮酸片聯合HDF治療CKD-MBO能更好改善礦物質和骨代謝異常，表明HDF能清除機體中PTH、β2微球蛋白等物質，有利于骨異?，F象控制，并促進機體抗氧化能力增加，生物相容性更好，同時還利于炎性介質清除和增加脫水量，有利于改善病情[12]。結果顯示，聯合治療組心律失常、低血壓發生率低于HDF組，生存率高于HDF組，分析是HDF不僅能清除大分子物質，還能清除中小物質，清除率更高，避免分子聚集，結合復方α-酮酸片改善營養狀況，調節鈣磷代謝紊亂，可減少和推遲透析相關并發癥，促進生存率提升。但需注意復方α-酮酸片具有升鈣作用，應密切關注患者血Ca濃度，若出現異常，需及時糾正。

另外，本文還對影響患者生存率因素進行了分析，結果顯示，CCI≥5、PA、ALB為CKD-MBD患者生存危險因素。CCI是基于19種基礎疾病的評分系統，分值器官功能和代謝功能越差，治療效果越差，生存率低。PA和ALB是臨床常用的營養狀況指標，本研究中，PA和ALB為CKD-MBD患者生存危險因素，HR分別為1.561、0.791，提示：營養不良會增加貧血、感染，還會降低患者免疫功能，增加心血管系統合并癥，因此預后差。

綜上所述，復方α-酮酸片聯合HDF治療CKD-MBD療效確切，能有效改善礦物質和骨異常指標，延長生存期，且安全性相對較高；CCI≥5、PA、ALB是CKD-MBD患者生存危險因素，復方α-酮酸片聯合HDF治療為保護因素。