甲狀腺功能亢進癥合并骨質疏松患者自身免疫與細胞炎癥因子水平的相關性

尚靖智， 王 菲， 邢 清， 段麗萍， 張國民

(1.慶陽市人民醫院內分泌科，甘肅省慶陽市745000；2.北京京煤集團總醫院內分泌科，北京市102300；3.中國人民解放軍總醫院內分泌科，北京市100853)

Spearman correlation analysis showed that the levels of CD3+, CD4+, CD8+and serum IL-6, IL-18 and TNF in patients with hyperthyroidism complicated with osteoporosis α levels were positively correlated (P<0.05).ConclusionPatients with hyperthyroidism complicated with osteoporosis have obvious immune imbalance and inflammatory reaction, and the level of autoimmune indexes is positively correlated with the level of cytokines.

甲狀腺功能亢進癥以原發性最為常見，主要是由甲狀腺釋放大量甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)，導致機體神經興奮和代謝亢進，誘發一系列不適癥狀[1]。TH可誘導破骨細胞的分泌和成熟，增強破骨細胞的活性，對成年人的骨骼發育、線狀生長、骨量和骨密度的維持具有重要作用，在甲狀腺功能亢進癥患者中表現為TH異常升高，導致成骨細胞和破骨細胞數量及活性發生不同程度變化[2]。進一步研究發現骨質疏松發病機制除了與內分泌機制有關外，還與免疫細胞及各種信號通路和細胞因子之間的相互作用有關[3]，其中T淋巴細胞主要發揮免疫抑制作用，可抑制破骨細胞活性，繼而間接影響其骨量；還可通過抑制白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等細胞因子，對炎性因子介導的炎癥反應產生抑制作用。然而甲狀腺功能亢進癥患者自身免疫狀態與炎性細胞因子之間的相關性尚未定論。基于以上背景，本文對甲狀腺功能亢進癥合并骨質疏松患者自身免疫指標水平變化及與細胞炎癥因子水平的相關性進行分析，報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2020年5月本院收治的初診甲狀腺功能亢進癥患者132例，根據骨密度分為骨質疏松組(48例)、骨量減少組(44例)和骨量正常組(40例)。納入標準：①符合甲狀腺功能亢進癥診斷標準[4]；②年齡<60歲，女性月經正常，未絕經；③病例資料齊全；④患者及家屬均知情。排除標準：①因心理、精神等原因無法配合研究；②合并影響骨骼代謝的其他疾病；③合并甲狀旁腺功能亢進、腎功能不全、肝臟疾病、性腺功能減退、惡性腫瘤等；④檢測前服用降鈣素、甲狀腺激素、活性維生素D、利尿劑等藥物；⑤備孕期、哺乳期、妊娠期婦女。

選取同期門診健康體檢者42例為對照組，納入標準：①年齡<60歲，女性月經正常，未絕經；②對本研究知情同意；③無甲狀腺功能亢進癥病史。排除標準與上述一致。本研究經本院醫學倫理會批準。

1.2 骨質疏松診斷標準

參考《原發性骨質疏松癥診療指南》[5]骨量診斷標準和峰值骨密度丟失百分率及分級標準制定，基于雙能X線吸收測定法(dual-energy X-ray absorptionmetry，DXA)測量中軸骨峰值骨量為正常參考值(M±SD)，±1SD之間為骨量正常，-1～-2SD之間為骨量較少，≤-2SD為骨質疏松。

1.3 臨床資料收集

收集受試者的年齡、性別、體質指數、病程、甲亢程度等情況，比較各組上述指標。

1.4 自身免疫指標與細胞炎癥因子水平的檢測

取入院第2天清晨空腹靜脈血5 mL，4 ℃冷藏45 min，3 500 r/min離心15 min得到血清，置于-80 ℃保存。血清白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、IL-18、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平采用酶聯免疫吸附法進行檢測；CD3+、CD4+、CD8+采用單克隆抗體免疫熒光法檢測。上述具體操作均由專業技術人員嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 統計學分析

2 結 果

2.1 各組一般資料的比較

各組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05；表1)。

表1 各組一般資料的比較

2.2 各組CD3+、CD4+、CD8+水平的比較

骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組CD3+、CD4+、CD8+水平均低于對照組(P<0.05)，且骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組CD3+、CD4+、CD8+水平逐漸降低(P<0.05；表2)。

表2 各組CD3+、CD4+、CD8+水平的比較 單位：%

2.3 各組IL-6、IL-18、TNF-α水平的比較

骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組IL-6、IL-18、TNF-α水平高于對照組(P<0.05)，且骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組IL-6、IL-18、TNF-α水平逐漸升高(P<0.05；表3)。

表3 各組IL-6、IL-18、TNF-α水平的比較

2.4 自身免疫指標與細胞炎癥因子的Spearman相關性分析

Spearman相關性分析顯示，甲狀腺功能亢進癥合并骨質疏松患者CD3+、CD4+、CD8+水平與血清IL-6、IL-18、TNF-α水平均呈正相關(P<0.05；表4)。

表4 甲狀腺功能亢進癥合并骨質疏松患者自身免疫指標與細胞炎癥因子水平的Spearman相關性分析

3 討 論

目前甲狀腺功能亢進癥合并骨質疏松的發病機制尚不十分明確，但多項研究報道與鈣離子代謝平衡、高骨轉換及骨細胞活性和數量等多種因素相關[5]。TH、維生素D等激素可共同調控骨代謝過程中骨細胞活性和鈣離子代謝，甲狀腺功能亢進癥患者機體內TH過多，導致高骨轉換，骨吸收過快，血鈣呈高水平狀態，抑制了維生素D的合成和鈣離子的吸收[6]。故而，甲狀腺功能亢進癥患者常伴有高血鈣、免疫功能減退等疾病。本研究中，骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組CD3+、CD4+、CD8+水平均明顯低于對照組，說明甲狀腺功能亢進癥患者存在明顯的免疫失調。CD3+、CD4+、CD8+水平在骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組中逐漸降低，說明免疫功能的降低不僅不利于甲狀腺功能恢復正常，而且還會導致機體骨量和骨活性降低，易發骨質疏松。因此，在臨床治療時，不僅要重視對甲狀腺功能亢進癥患者骨密度的觀察，還要注意甲狀腺功能亢進癥所導致的免疫失調，及時調整治療方案。

近年來有研究報道，炎性細胞因子和甲狀腺疾病的免疫病理過程存在密切關系，尤其在甲狀腺功能亢進癥的發病過程中占據著重要作用[7]。IL-18是新近發現的輔助性T細胞亞群Th1型細胞因子，介導細胞免疫，在自身免疫性疾病發病中起誘導作用，可導致病情進一步惡化[8]。IL-6是活化的單核細胞、T淋巴細胞等分泌的一種糖蛋白，是一種多功能的細胞因子[9]。多項研究表明，IL-6是系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等自身免疫性疾病的關鍵炎癥因子，與疾病的發生、發展和轉歸具有密切關系[10]。TNF-α是一種具有廣泛生物學活性的細胞因子，參與機體免疫應答和炎癥反應，與自身免疫性疾病、感染、發熱、腫瘤等多種疾病的發生、發展過程密切相關[11]。本研究中，骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組IL-6、IL-18、TNF-α水平均明顯高于對照組，說明甲狀腺功能亢進癥患者存在明顯的炎癥反應。Spearman相關性分析顯示，甲狀腺功能亢進癥合并骨質疏松的患者CD3+、CD4+、CD8+水平與血清IL-6、IL-18、TNF-α水平均呈正相關，提示甲狀腺功能亢進癥合并骨質疏松的患者自身免疫指標水平與細胞炎癥因子水平存在密切關系。說明血清IL-6、IL-18、TNF-α水平可真實地反映甲狀腺功能亢進癥合并骨質疏松患者機體的免疫狀態，是一個值得進一步探討的臨床病情監測與用藥參考指標[12]。但IL-6、IL-18、TNF-α是否是甲狀腺功能亢進癥合并骨質疏松患者復發的預測因子，有待進一步深入研究。

綜上所述，甲狀腺功能亢進癥合并骨質疏松的患者存在明顯的免疫失調和炎癥反應。同時，自身免疫指標水平與炎癥因子水平呈正相關性，參與機體免疫應答反應，加劇病情惡化，不利于疾病的治療。