抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并間質性肺疾病的臨床特點分析

陳永仙，王良興，石宇博，陳佳靜，錢沁清，袁佳瑋，黃曉穎

溫州醫科大學附屬第一醫院 呼吸與危重癥醫學科，浙江 溫州 325015

皮肌炎（dermatomyositis, DM）是一種主要累及皮膚和肌肉的自身免疫系統性疾病，常表現為獨特性皮膚損害及雙側近端肌無力，肌無力常為對稱性，并可發生其他內臟器官損害。DM常并發肺間質性病變（interstitial disease, ILD）。當并發急進性ILD時，患者常因急劇進展的ILD出現呼吸衰竭，從而導致死亡，及早診斷、及早治療是減緩病情進展和改善病情預后的關鍵環節。DM的具體發病機制仍未明確。近些年研究表明，DM患者體內存在某些肌炎特異性抗體，與DM獨特的臨床表現及疾病活動相關，研究這些特異性抗體有助于疾病診斷、病情評估和預后評價[1-2]。其中抗黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation associated gene 5, MDA5）抗體是近年來的研究熱點，與ILD密切相關。DM合并ILD患者臨床表現及影像學表現多種多樣，許多自身抗體（如抗RO-52抗體）與之存在一定的聯系[3-4]。但目前對于抗MDA5抗體陽性DM合并ILD患者一般臨床表現、影像學表現、實驗室檢查結果及預后的研究仍較少，且在大部分醫院抗MDA5抗體需外送檢測，所需時間較長。本研究對抗MDA5抗體陽性DM合并ILD患者的臨床特點進行分析，并尋找可以預判抗MDA5抗體的指標，以幫助疾病診斷及預后評價。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2017年1月至2020年7月溫州醫科大學附屬第一醫院風濕免疫科及呼吸與危重癥醫學科收治的DM合并ILD患者81例的數據，依據抗MDA5抗體檢測結果分為陽性組與陰性組，其中陽性組26例，陰性組55例。納入標準：①滿足1975年BOHAN等[5-6]提出的DM分類標準；②ILD的診斷根據2002年美國胸科協會/歐洲呼吸病學會特發性ILD診斷標準[7]。排除標準：①合并自身免疫系統性疾病的其他類型患者；②合并慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺部感染、支氣管哮喘、肺部惡性腫瘤；③并發除肺部以外的其他部位惡性腫瘤；④臨床及影像資料不全。對納入研究的兩組患者進行為期半年的臨床及電話隨訪。本研究通過醫院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集：收集資料包括年齡、性別、癥狀（咳嗽、胸悶、呼吸困難、發熱、肌肉酸痛、肌無力、關節疼痛、四肢浮腫、口腔潰瘍、結膜炎、口干眼干、頭痛）、體征（Velcro啰音）、皮疹常見征象（技工手、Gottron征、V字征、向陽征及披肩征）、皮疹所在位置（雙上肢、顏面部、軀干部、頸部及臀部）。統計半年內病死例數。

1.2.2 實驗室檢查：收集患者住院第2天外周靜脈血液檢測結果，指標如下：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125, Ca125）、細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment, Cyfra21-1）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma, SCC）、神經特異性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE）、鐵蛋白（serum ferritin, SF）。

1.2.3 影像學（胸部HRCT）表現：采用6排螺旋CT掃描儀（美國GE公司，Lightspeed VCT）或320排 CT掃描儀（日本東芝公司，Aquilion ONE）掃描。掃描區域涵蓋從肺尖部至肺底部的全部區域。影像學表現分為磨玻璃影、網格影、實變影、結節影、條索影、斑片狀影、小葉間隔增厚、蜂窩肺、支氣管充氣征、牽拉性支氣管擴張、胸腔積液及胸膜增厚。

1.3 統計學處理方法 應用SPSS26.0統計軟件進行數據分析。符合正態性分布的計量資料用±s表示，行t檢驗；不符合正態性分布的計量資料用M（P25，P75）表示，行非參數檢驗；計數資料采用百分比表示，行χ2檢驗；當計數資料理論數小于1時，行Fisher確切概率法；對于差異存在統計學意義的計量資料再經二元Logistic回歸后行受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC曲線）分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 陽性組與陰性組一般資料比較 兩組患者發熱、關節疼痛發生率差異有統計學意義（P＜0.05），其他指標差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 陽性組和陰性組一般資料比較[例（%）]

2.2 陽性組與陰性組常見皮疹征象及位置比較 陽性組中Gottron征、V字征較陰性組多見（P＜0.05）；陽性組皮疹位置與陰性組相比，皮疹位于雙上肢的比率差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 陽性組和陰性組常見皮疹征象及位置比較[例（%）]

2.3 陽性組與陰性組影像學表現比較 與陰性組影像學表現比較，陽性組中存在胸腔積液的比率較高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 陽性組和陰性組胸部CT表現比較[例（%）]

2.4 陽性組與陰性組實驗室檢查結果比較

2.4.1 陽性組與陰性組實驗室檢查結果的單因素分析：陽性組與陰性組實驗室檢查結果比較，陽性組CEA、Cyfra21-1及SF表達水平較陰性組高，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 陽性組和陰性組實驗室檢查結果比較[M（P25，P75）]

2.4.2 陽性組與陰性組的多因素分析：根據單因素分析結果，陽性組與陰性組CEA、Cyfra21-1及SF差異均有統計學意義；經ROC曲線確定CEA、Cyfra21-1及SF的最佳截斷值，將全部患者分為低截斷值組與高截斷值組；將CEA、Cyfra21-1及SF納入多因素分析，結果顯示高CEA（≥3.45 μg/L）、高Cyfra21-1（≥11.20 ng/mL）及高SF（≥561.65 μg/L）與抗MDA5抗體陽性有關（P＜0.05），見表5。

表5 抗MDA5抗體陽性DM合并ILD相關指標二元Logistic回歸分析結果

2.4.3 CEA、Cyfra21-1與SF及聯合檢測抗MDA5抗體陽性DM合并ILD的價值：CEA、Cyfra21-1、SF及聯合檢測對抗MDA5抗體陽性DM合并ILD具有一定的診斷價值，其中CEA與SF聯合檢測的曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）與靈敏度均大于單一指標檢測或其他兩種指標聯合檢測或三種指標聯合檢測，AUC為0.756，靈敏度與特異度分別為80.8%、70.9%，見表6。

表6 CEA、Cyfra21-1、SF及聯合檢測對抗MDA5抗體陽性DM合并ILD的診斷價值

2.5 陽性組與陰性組預后比較 陽性組與陰性組在半年內死亡的病例數分別為16例及10例，占比分別為61.54%、18.18%，差異有統計學意義（P＜0.05）；陽性組死亡病例與陰性組死亡病例CEA、Cyfra21-1、SF的中位數分別為7.9與3.9、12.5與6.6、922.0與531.6。

3 討論

抗MDA5抗體是DM的一種特異性抗體，由SATO等[8]于2005年在8例DM患者血清中通過免疫沉淀法與免疫印跡鑒定檢測出的可識別約140 kDa多肽的自身抗體，因這8例患者均以臨床無肌病性皮肌炎（clinical amyotrophic dermatomyositis,CADM）為主要表現，因此該抗體早期被命名為抗CADM-140抗體，后來SATO等[9]再次通過免疫沉淀法確定了MDA5作為CADM-140抗體自身抗原的同一性，故將其名稱改為抗MDA5抗體。有研究表明，抗MDA5抗體與ILD尤其是急進性ILD密切相關，是預后不良的因素[10-12]。因此本研究通過對抗MDA5抗體陽性DM合并ILD患者臨床表現、影像學表現、實驗室檢查結果及預后進行分析，以幫助疾病診斷及預后評價。

本研究納入了81例DM合并ILD患者，依據抗MDA5抗體檢測結果分為兩組，其中陽性組26例，陰性組55例。陽性組與陰性組發熱、關節疼痛、Gottron征、V字征、皮疹最常見于雙上肢以及胸腔積液的發生率差異有統計學意義。一項Meta分析發現，與抗MDA5抗體陰性DM患者相比，縱隔氣腫、V字征、技工手、脂膜炎、脫發、關節炎或關節疼痛這些臨床癥狀在抗MDA5抗體陽性DM患者中發生率比較高[13]。本研究中，陰性組出現關節疼痛較陽性組多，與該項Meta分析不符，可能是因為本研究病例數較少或者可能與陽性組患者病情較陰性組嚴重導致關節疼痛不明顯相關。陽性組中存在胸腔積液的病例為4例，較陰性組更多見，推測與抗MDA5抗體陽性DM患者合并更加嚴重的ILD導致肺部炎性滲出相關。

相關研究表明，結締組織疾病合并ILD患者的病情嚴重程度可通過CEA表達水平來評估[14]，CEA表達水平越高，病情越嚴重；而SF水平可能與ILD的急性炎癥及纖維化相關[15]；同時有研究顯示，高水平Cyfra21-1可能導致伴發ILD，且與抗MDA5抗體陽性DM合并ILD患者高病死率密切相關[16-17]。本研究中，陽性組CEA、Cyfra21-1、SF表達水平均高于陰性組，可能與抗MDA5抗體陽性DM患者合并更加嚴重的ILD有關。目前抗MDA5抗體陽性DM患者合并更加嚴重的ILD原因仍未明確，但有研究表明，肺血管病變以及抗MDA5抗體所引起的內皮損傷與促纖維化細胞因子的表達增加可能與此相關[18]。

本研究ROC曲線結果顯示，CEA與SF聯合檢測的AUC及靈敏度均高于單一指標檢測或其他兩種指標聯合檢測或三種指標聯合檢測，且特異度＞70%。有研究表明，CEA與快速進展的ILD密切相關[19]，推測CEA參與肺部炎癥進展。同時有報道指出，腫瘤標志物不單單在腫瘤細胞中表達，也在炎性細胞表面表達，其在自身免疫性疾病中與疾病活動度相關，提示腫瘤標志物可能參與了炎癥過程[20-21]。因此，抗MDA5抗體陽性DM患者本身疾病較陰性患者進展更快，且并發的ILD更加嚴重，導致CEA、SF表達水平較抗MDA5抗體陰性DM患者更高。因此，CEA與SF可作為評估該病病情嚴重程度的標志物[14]，兩者聯合檢測有助于提高診斷抗MDA5抗體陽性DM合并ILD的能力。

陽性組與陰性組在半年內死亡的病例數分別為16例和10例，占比分別為61.54%與18.18%，陽性組總體預后較陰性組差（P＜0.05）。研究指出，抗MDA5抗體陽性DM合并ILD患者預后不良，與本研究相符，其中，經積極治療仍快速進展至呼吸衰竭的ILD是主要死亡原因[22]。此外，抗MDA5抗體水平也與疾病預后相關。SATO等[23]的研究表明，治療有效患者的抗MDA5抗體水平明顯低于治療無效患者，治療效果差者抗MDA5抗體水平持續不下降。因此動態監測抗MDA5抗體水平可幫助評估疾病預后[24]。另有研究顯示，年齡、初始治療時間及抗MDA5抗體亞型等也可作為預測預后的因素[25]。本研究顯示，陽性組與陰性組死亡病例CEA、Cyfra21-1、SF中位數分別為7.9與3.9、12.5與6.6、922.0與531.6；陽性組與陰性組總體CEA、Cyfra21-1及SF中位數分別為5.9與2.3、7.5與4.6、727.0與279.0。CEA、Cyfra21-1、SF中位數數值比較均為陽性組死亡病例＞陽性組＞陰性組死亡病例＞陰性組。這也從側面反映出抗MDA5抗體陽性DM患者本身疾病進展更快且并發的ILD更加嚴重，導致CEA、Cyfra21-1及SF表達水平較抗MDA5抗體陰性DM患者更高，且疾病越嚴重，表達水平也越高。因此CEA、Cyfra21-1及SF動態監測可能有助于抗MDA5抗體陽性DM合并ILD預后評價。

綜上所述，抗MDA5抗體陽性DM伴ILD患者在臨床表現及影像學特征方面具有多樣性。CEA與SF聯合檢測有助于提高診斷抗MDA5抗體陽性DM合并ILD的能力；CEA、Cyfra21-1及SF動態監測可能有助于抗MDA5抗體陽性DM合并ILD預后評價，但仍需進一步研究。