肺原發惡性黑色素瘤1例

陳蘇杭，陳玲，胡祥華，紀建松

麗水市中心醫院 放射科，浙江 麗水 323000

黑色素瘤（melanoma，MM）是一種惡性腫瘤，可發生于全身各個部位[1]，而原發于肺部的惡性黑色素瘤（primary malignant melanoma of lung,PMML）約占MM的2.2%，且僅占肺部腫瘤的0.01%，其發病率較低[2]，容易誤診。筆者報告1例確診為PMML且經胸外科術后，隨訪9個月無轉移及復發表現的病例，并結合該病例，復習國內外文獻如下。

1 病例資料

患者，男，62歲。因“勞累后胸悶3個月”于2020年7月9日于麗水市中心醫院就診。否認煙酒史，否認家族遺傳性疾病史及傳染病史。體格檢查：無咳嗽咳痰，有胸悶但無氣閉、胸痛，清音，未聞及啰音。輔助檢查：血常規：白細胞10.5×109/L，血紅蛋白152 g/L，血小板291×109/L，中性粒細胞百分數72.3%。腫瘤標志物未見異常。胸部CT平掃提示右肺下葉外基底段孤立性結節，大小1.9 cm×1.5cm。增強掃描動脈期輕-中度強化，密度欠均，未見明顯毛刺及分葉征象，鄰近支氣管狹窄，考慮良性腫瘤。18F-FDG PET/CT影像提示：右肺下葉外基底段結節灶，FDG攝取不均勻增高，最大標準攝取值（maximum standard uptake value, SUVmax）為3.6～4.5，考慮惡性腫瘤。胃竇壁局部稍增厚，攝取稍增高，SUVmax為1.8，考慮炎癥。其余部位未見明顯異常FDG代謝征象。見圖1。

圖1 患者影像檢查圖像

入院排除手術禁忌證后于2020年7月16日在全麻下行胸腔鏡下右下肺葉切除加縱隔淋巴結清掃術。術后予頭孢呋辛針、頭孢哌酮舒巴坦針抗炎治療。

免疫組化結果：Ki-67+（40%），S-100+，HMB45+，MelanA+。考慮為原發惡性MM。BRAF基因突變檢測結果提示：腫瘤樣本中未檢測到BRAF CODE600 V600E突變。術后隨訪9個月，患者恢復良好，未發現轉移。

2 討論

MM好發于皮膚，可見于口腔黏膜、眼球、生殖系統等部位，而肺內MM多為轉移，原發肺內罕見。目前PMML的發病機制尚未明確，據文獻[3]報道有以下幾種可能：黑色素細胞作為分散的神經內分泌系統的細胞存在于全身；黑色素細胞在胚胎發生過程中遷移到呼吸道，轉化為惡性癌細胞；黑色素細胞可能來源于黑色素母細胞并產生PMML，因為它們與氣管、食道和咽部的其他黑色素母細胞來源相同；MM細胞可能來源于多能干細胞。有研究[4]報道大多數PMML患者生存時間非常短，并在診斷后幾個月內死亡。然而MADELINE等[5]報道1例PMML患者肺切除術后60個月仍生存的患者。

根據以往病例報道PMML發病的中位年齡為59.1（29～90）歲，且性別無顯著差異[6]。臨床表現因人而異，其中呼吸系統癥狀是常見的臨床表現，包括生理性咳嗽、咯血，偶爾有輕微胸痛、呼吸困難或體質量減輕。但約有30%的患者無臨床癥狀，病變是胸部影像學檢查意外發現。在CT影像中PMML無明顯特異性特征，但根據PALIOGIANNIS等[7]，統計76例PMML患者CT影像分析發現57例（80.3%）為孤立性結節或腫塊，有14例（19.3%）為多發或彌散性病變。參考國內外文獻大多數病變累及右肺并且好發于下葉，縱隔轉移率低。18F-FDG PET/CT提示結節攝取濃聚增高大于2.5，考慮惡性腫瘤可能性。已知國內外PMML的PET/CT顯像報道僅7例，國內3例患者SUVmax分別為14.8、8.2和8.8[6，8-9]，余全身顯像未見明顯異常高攝取，在本例病例中SUVmax為4.5也與之相符。在卞巍等[10]報道的PMML患者中CT值為45 Hu，增強后持續強化，但強化欠均勻也與本病例征象相似。其MRI表現抑脂T1WI呈高信號，T2WI呈高信號內見斑片低信號區，DWI提示結節狀擴散受限區，增強后強化不明顯。MRI成像中由于MM中主要含有的黑色素顆粒是順磁性物質，能夠縮短T1WI和T2WI弛豫時間，理論上能與其圖像產生一致，但本病例檢查中未考慮MRI檢查，其MRI表現可作為PMML影像診斷的重要參考。影像診斷中PMML應與類似腫瘤相區分，如肺鱗癌、轉移惡性MM、色素性類癌等。肺鱗癌病灶多位于上葉且縱隔淋巴結較早發生轉移，免疫組化染色通常CKpan、P63和P40呈陽性，而S-100、HMB-45和Melan-A呈陰性。轉移惡性MM常見多發結節或腫塊，而PMML常見孤立性結節或腫塊，并且侵犯支氣管管腔。色素性類癌常呈嗜銀或嗜銀顆粒，免疫組化染色常顯示CK、CD56、突觸素、嗜鉻粒蛋白-A陽性。免疫組化中HMB-45和Melan-A染色呈彌漫性強陽性，這對MM的診斷很有價值，而HMB-45是原發惡性MM的一個非常特異的標志物，Melan-A對MM的診斷有很高的特異度和敏感度。

目前國際上PMML的診斷標準如下：①肺部孤立性結節或腫塊。②無MM病史，無皮膚黏膜眼部損傷史。③免疫組化提示的病理學特征。④肺部以外沒有MM存在。⑤MM細胞侵襲支氣管上皮細胞。⑥支氣管上皮下黑色素細胞的連接變化[11]。

PMML的治療尚無統一標準，目前以外科手術切除并清掃周圍區域淋巴結為主，復習國內外文獻，發現嘗試化學療法，包括白介素-2和干擾素，以及局部晚期或遠處轉移性患者的放療，但沒有一種術后輔助療法對PMML患者顯示良好[6]。值得注意的是MM是靶向治療中反應最敏感的一種癌癥。在2011年維莫非尼獲得了美國食品藥品監督管理局的批準，因為它阻斷了絲氨酸/蘇氨酸激酶BRAF蛋白，該蛋白可在50%的MM中發現。2013年達帕菲尼獲得了批準，該藥對另一種亞型蛋白（BRAF-V600K和V600E）起作用。同年，曲美替尼作為第一個有絲分裂原激活蛋白激酶抑制劑，被批準與BRAF抑制劑聯合使用，效果幾周內可見緩解[12-13]。本例患者腫瘤樣本中未檢測到BRAF CODE600 V600E突變。

近些年手術切除結合免疫治療成為PMML的主要治療手段之一。BERNAL等[14]報道1例不可切除的PMML，臨床分期為IIIB（T4N2M0）。該患者采用派姆單抗治療獲得部分緩解后進行根治性手術，術后24個月復查無轉移及復發。TAKAHASHI等[15]報道1例PMML伴腦轉移患者。采用納武利尤單抗治療后出現中性粒細胞和血紅蛋白下降，9個月后疾病進展死亡。而本例患者以肺葉切除術結合新型免疫治療法予新迪利單抗200 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 mL中靜滴治療，每3周1次，共4個療程?；颊咝g后7 d出院，目前隨訪9個月，無轉移及復發表現。

到目前為止，手術切除仍然是PMML的首要治療方式。通過早期發現可延長患者生存時間，晚期患者往往牽涉到淋巴結轉移或遠處轉移（腦轉移病例較多），導致惡化甚至死亡。但因病例少見，尚無統一的指導原則，希望本病例能為目前有關PMML的臨床與影像資料增加更多的參考。