小細(xì)胞肺癌化療耐藥的分子機(jī)制研究進(jìn)展

蔡凱爾，謝志龍，劉迎澳 綜述 孫艷芹，熊英環(huán) 審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 東莞 523820；2.廣東醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系，廣東 東莞 523820

最新研究顯示，2020 年全球癌癥死亡病例996 萬例，其中肺癌引起的死亡人數(shù)為180萬例，居第一位[1]。小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是惡性程度極高的肺癌類型，被確診時患者通常伴有全身廣泛轉(zhuǎn)移[2]，盡管目前細(xì)胞毒治療在化療初期能夠產(chǎn)生效果，但絕大多數(shù)患者會出現(xiàn)迅速復(fù)發(fā)并對進(jìn)一步的化療產(chǎn)生抗藥性，導(dǎo)致患者生存期顯著縮短、預(yù)后極差[3]。因此，解決小細(xì)胞肺癌化療耐藥性難題，提高患者生存預(yù)后，已成為小細(xì)胞肺癌化療中亟需解決的重要科學(xué)問題。鑒于對于小細(xì)胞肺癌當(dāng)前的化療方案仍不理想，本文將從耐藥機(jī)制及其相關(guān)耐藥治療等方面對小細(xì)胞肺癌的化療耐藥領(lǐng)域的研究進(jìn)行綜述，為臨床決策提供證據(jù)支持。

1 SCLC化療耐藥性產(chǎn)生的具體機(jī)制

小細(xì)胞肺癌化療耐藥的具體機(jī)制非常復(fù)雜，以下幾種機(jī)制相互依存、相互調(diào)節(jié)、相互制約，共同誘導(dǎo)小細(xì)胞化療的耐藥[4-5]。

1.1 腫瘤多藥耐藥性(MDR) MDR是指腫瘤細(xì)胞在對某種化療藥物產(chǎn)生耐藥特性的同時，對其他結(jié)構(gòu)上不同、作用機(jī)制各不同的藥物也產(chǎn)生交叉耐藥。而MDR 的形成與膜蛋白的過度表達(dá)有一定關(guān)系，這些蛋白包括有P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白和肺耐藥相關(guān)蛋白。P-gp和多藥耐藥相關(guān)蛋白顯示出一定程度的同源性，與抗癌藥物結(jié)合后，它們消耗ATP 并不斷將藥物排到細(xì)胞外，從而產(chǎn)生耐藥性，而肺耐藥相關(guān)蛋白又有兩種方式產(chǎn)生耐藥性，首先是將藥物以囊泡的形式包裹起來使其不能發(fā)揮作用，其次還可以通過DNA靶點(diǎn)屏蔽機(jī)制，如阻截順鉑、卡鉑等烷化劑進(jìn)入細(xì)胞核，導(dǎo)致藥物無法攻擊相應(yīng)靶點(diǎn)而產(chǎn)生耐藥性[6-9]。

1.2 細(xì)胞中的酶功能異常 如谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)活性的增強(qiáng)可以催化谷胱甘肽與抗腫瘤藥物的結(jié)合，形成復(fù)合物，并和藥物一起被轉(zhuǎn)送到細(xì)胞外，同時，GST 自身可以和抗腫瘤藥物等親脂性藥物結(jié)合，增加它們的水溶性，藥物在體內(nèi)更容易被排泄,從而降低藥物的抗腫瘤作用。還有研究表明，在小細(xì)胞肺癌患者中，谷胱甘肽合成酶基因的遺傳變異與鉑類藥物化療療效和預(yù)后之間存在一定的聯(lián)系[10]。除此之外，人體解旋酶RecQL4 與小細(xì)胞肺癌化療耐藥性也有關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)RecQL4 表達(dá)水平較高的患者更易產(chǎn)生耐藥性[11]。

1.3 DNA自身損傷修復(fù)快 DNA是多種化療藥物的攻擊目標(biāo)，其損傷修復(fù)功能發(fā)生病理變化與小細(xì)胞肺癌耐藥性的發(fā)展密切相關(guān)。如ERCC-1 是DNA修復(fù)過程中一個關(guān)鍵基因，CINIERO 等[12]發(fā)現(xiàn)ERCC1-XPF 5'-3'DNA核酸內(nèi)切酶復(fù)合物參與核苷酸切除修復(fù)途徑和DNA鏈間交聯(lián)修復(fù)途徑，這是調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中化療烷基化劑活性的兩個關(guān)鍵機(jī)制。ERCC1和XPF 之間相互作用的抑制劑可用于使癌細(xì)胞對此類藥物敏感。

1.4 細(xì)胞凋亡與抗凋亡機(jī)制失調(diào) 細(xì)胞的凋亡逃逸是腫瘤細(xì)胞的共同特性，也是SCLC 產(chǎn)生化療耐藥性的重要原因，其機(jī)制至少涉及幾個方面[13]：①通過胞外信號激活抗凋亡通路；②對抗凋亡蛋白活躍而對內(nèi)源性細(xì)胞死亡不敏感；③累積突變造成抑癌基因的凋亡作用丟失。如p53基因突變，抗凋亡c-myc、Bcl-2基因表達(dá)過度，都會使細(xì)胞凋亡受抑制，從而形成耐藥性。有研究發(fā)現(xiàn)，Wnt-1和FZD-1在SCLC患者中高表達(dá)，且與臨床特征和耐藥性相關(guān)，化療耐藥組Wnt-1和FZD-1的表達(dá)量都高于化療敏感組(均P＜0.05)。

2 SCLC患者常用化療方案

SCLC患者常因?yàn)榛颊咛幱诩膊〔煌陌l(fā)展階段而對其采用不同的化療方案。按照疾病的分期，可以將肺癌分為局限期和廣泛期。

2.1 一線化療 一線放療主要以細(xì)胞毒化療為主要化療方案[14]，在常規(guī)情況下，一線標(biāo)準(zhǔn)方案的化療對小細(xì)胞肺癌患者的緩解率較高，但是仍存在部分患者會在短期內(nèi)疾病出現(xiàn)進(jìn)展而失敗，目前為止尚沒有相關(guān)的檢測方式與方法可以預(yù)測耐藥/難治患者的相關(guān)情況。順鉑/卡鉑聯(lián)合伊立替康/依托泊苷雙藥化療的方案被推薦為治療小細(xì)胞肺癌廣泛期的一線放療方法，通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，伊立替康聯(lián)合卡鉑組中小細(xì)胞肺癌患者的完全緩解率得到明顯提高，并且伊立替康聯(lián)合卡鉑治療后的CR明顯是要優(yōu)于依托泊苷聯(lián)合順鉑(OR=4.09，95%CI：1.18～14.12，P＜0.05)，通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，伊立替康聯(lián)合卡鉑一線治療的小細(xì)胞肺癌患者的療效明顯要好于單一的依托泊苷治療。

2.2 二線化療 二線化療的預(yù)后一般較差[14]。常規(guī)情況下，接受二線化療患者較二線僅接受最佳支持治療的患者生存效益更顯著。二線化療常用的方案有以下三種，伊利立替康組、依托泊苷組、紫杉醇/多西他賽組，三組實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對照試驗(yàn)，觀察三組小細(xì)胞肺癌患者化療后的總生存時間(OS)、無進(jìn)展生存空間(PFS)以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，僅伊立替康組Ⅲ～Ⅳ度腹瀉的發(fā)生率與其他兩組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，這三組小細(xì)胞肺癌患者都出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)量減少、貧血、血小板降低、乏力、惡心、嘔吐、ALT和AST 升高等現(xiàn)象。不同的二線方案相對于一線方案失敗的患者效果更加準(zhǔn)確，生存期大致相當(dāng)，不良反應(yīng)除了伊立替康組的腹瀉情況外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。

3 耐藥患者對策治療方案

盡管小細(xì)胞肺癌患者在初期對一線化療或二線化療比較敏感，但是存在復(fù)發(fā)概率大，復(fù)發(fā)后容易形成耐藥株等缺點(diǎn)。隨著研究的深入，SCLC 患者的其他治療方案逐漸成熟，包括放療治療、靶向治療、免疫治療、外科治療和聯(lián)合治療等。選擇合適的治療方案對于患者尤其是化療耐藥患者來說至關(guān)重要，直接影響患者的預(yù)后[15]。與單純化療和放療相比，手術(shù)聯(lián)合化療或放化療聯(lián)合治療可在一定程度上彌補(bǔ)化療耐藥的遺憾，顯著延長小細(xì)胞肺癌患者的生存時間。另外，腫瘤TN分期對早期小細(xì)胞肺癌預(yù)后有顯著影響。

3.1 放療治療 放射性療治療的最大特點(diǎn)是局部性，對于局部的、沒有轉(zhuǎn)移的病灶治療效果明顯，特別是在廣泛期的小細(xì)胞肺癌，胸部放療可以緩解患者的癥狀和體征，減輕患者的痛苦，在其他治療方案沒有進(jìn)展性的效果時，放療也許可以成為患者的治療利器[16]。隨著研究的深入，放射性治療不僅在局限的小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮作用，一些廣泛期的患者化療后再使用放療，患者1年和2年的生存率都有顯著提高[17]。最新的研究還表明，為了使化療的部位更加精確，并且使放療治療更加安全，已經(jīng)出現(xiàn)計算機(jī)斷層掃描引導(dǎo)下放射性碘125粒子植入治療小細(xì)胞肺癌，即CT引導(dǎo)下進(jìn)行放射性治療[18]。這項(xiàng)技術(shù)十分具有可推廣性，CT 有望作為放射性治療首選的輔助手段。但是單一的放療治療存在許多不足之處，肺癌放療后容易發(fā)生放射性肺炎，137例放療患者中，發(fā)生放射性肺炎的患者有14例，發(fā)生率高達(dá)10.22%，其中的影響因素包括輻照體積、放療劑量、肺部感染、胸腔積液[19]。放療作為治療小細(xì)胞肺癌的常用方法之一，但是一些不足之處仍然需要繼續(xù)改進(jìn)，與其他技術(shù)手段聯(lián)合用于治療小細(xì)胞肺癌的方法也值得進(jìn)一步研究。

3.2 靶向治療 這些年來，隨著科學(xué)技術(shù)和醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，臨床藥物研究取得了很大的進(jìn)展，臨床小細(xì)胞肺癌分子靶向治療研究也得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，臨床出現(xiàn)了很多關(guān)于靶向治療的方法，已成為治療患者的重要手段。主要的治療靶點(diǎn)有：①TP53或RB1，有研究發(fā)現(xiàn)，藥物三氧化二砷(arsenic trioxideAs2O3)可以與p53 的負(fù)向調(diào)節(jié)因子MDM2 相互作用，促進(jìn)突變p53 的泛素化降解，因此As2O3有望成為治療小細(xì)胞肺癌的靶向藥物[20]。②靶向酪氨酸激酶，主要藥物包括表皮生長因子抑制劑(EGFR 抑制劑)如奧希替尼，但是有研究表明，在EGFR突變型的非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中，單用奧希替尼的療效有限，可聯(lián)合貝伐珠單抗治療，效果更加明顯[21]。除此之外，隨著細(xì)胞信號通路的研究不斷深入，近年來逐漸出現(xiàn)靶向DNA修復(fù)通路、靶向Notch信號通路和靶向Hedgehog通路的治療方法[22-24]，但是療效有限，它們?nèi)圆荒艹蔀橹委熜〖?xì)胞肺癌的一線治療方案。

3.3 免疫治療 免疫治療同樣是治療小細(xì)胞肺癌的常用手段，不同個體對于化療藥物的耐受程度不同，特別是化療后患者容易產(chǎn)生耐藥，免疫治療顯現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性，免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要包括程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡配體(PD-L1)抑制劑和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)抑制劑[24]。免疫抑制劑的使用提高了小細(xì)胞患者的生存率，但是免疫抑制劑的毒性作用也不可避免，在臨床工作中需要謹(jǐn)慎使用。

3.4 聯(lián)合治療 盡管以上描述的治療方案各有優(yōu)點(diǎn)，但是對于晚期和廣泛期的小細(xì)胞肺癌患者，聯(lián)合治療才能發(fā)揮出最大的治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合伊立替康治療小細(xì)胞肺癌的效果更好[25]，而且降低了不良反應(yīng)的出現(xiàn)，值得在臨床應(yīng)用中推廣。對于復(fù)發(fā)、耐藥型小細(xì)胞肺癌，多西紫杉醇聯(lián)合順鉑用藥不良反應(yīng)更輕[26]，患者更加容易耐受。此外，生物免疫療法聯(lián)合放療與單純放療相比具有療效高，不良反應(yīng)發(fā)生率低、T 淋巴細(xì)胞亞群受到影響小等優(yōu)點(diǎn)[27]。不同方法聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌，可以取長補(bǔ)短，充分發(fā)揮出藥物的療效，但是聯(lián)合治療也可能增加藥物毒性和出現(xiàn)更多不良反應(yīng)。這需要不斷研究發(fā)現(xiàn)，找到最適合治療小細(xì)胞肺癌患者的治療方案。

4 小結(jié)

SCLC的耐藥機(jī)制十分復(fù)雜卻又意義重大。近年來，SCLC 的耐藥性及其耐藥機(jī)制一直是人們的研究熱點(diǎn)也是研究難點(diǎn)，現(xiàn)階段的研究成果中還未能出現(xiàn)有效的對抗其耐藥性提高SCLC患者預(yù)后及生存的藥物與方法，當(dāng)前臨床治療還是以化療為主，加以藥物靶向治療和細(xì)胞免疫治療，效果不明。相信，在對于SCLC 耐藥因子及機(jī)制的日漸了解下，有效改善其耐藥性提高預(yù)后效果的治療對策的誕生指日可待。