小兒膿毒癥中PCT的預測價值研究進展

譚保林 李強 黃月艷

小兒膿毒癥是因感染引起機體免疫反應失調而導致的全身炎性反應，其發(fā)病率高、病情兇險，常累及心、肝、肺等多臟器，會損害患兒循環(huán)、呼吸、肝腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。該病是否具有傳染性取決于感染的病原體的傳染性，其傳染源為患者本身或病原體攜帶者，金黃色葡萄球菌引起的膿毒癥主要通過呼吸道和密切接觸傳播，肺炎克雷伯桿菌所引起的膿毒癥主要經(jīng)醫(yī)源性傳播引起。按照是否出現(xiàn)合并癥可分為膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克等類型，其中嚴重膿毒癥是指膿毒癥合并急性器官功能障礙或低血壓，膿毒性休克為膿毒癥合并高乳酸血癥或液體復蘇難以糾正的持續(xù)性低血壓，判定患者疾病類型對于治療工作的開展和改善其預后具有積極作用。當膿毒癥患兒出現(xiàn)膿毒性休克和多種器官功能障礙時，患兒的死亡率會急劇升高，因此膿毒癥患兒的預后較差[1]，在確診后需要及時進行系統(tǒng)治療治療。臨床治療中，有效、準確的診斷是實施治療的前提，同時需要在治療過程中及時觀測治療情況、評估病情進展情況，這都是影響最終治療效果和患者預后的重要因素。現(xiàn)階段，臨床中常以膿毒癥患兒血液培養(yǎng)結果作為最終的診斷指標[2]，同時通過對患兒C-反應蛋白、白細胞計數(shù)以及中性粒細胞百分比等指標分析膿毒癥患兒的疾病進展情況，但上述指標的診斷和預測特異性較低[3]，而血液培養(yǎng)過程較長，結果受到多種因素的影響，并不能作為有效的預測指標，尋找小兒膿毒癥診斷預測的有效指標仍是臨床中的重點研究內容。隨著降鈣素原(PCT)的發(fā)現(xiàn)，其在臨床疾病中的作用日益受到人們的重視，在重癥疾病中，PCT對患者感染情況有重要的診斷意義，因此近年來PCT在小兒膿毒癥的診斷中得到廣泛應用，許多臨床實踐都證實其診斷準確度較高[4]。PCT在小兒膿毒癥的診斷和預測中的價值得到多方證實，對患兒疾病的診斷和治療具有積極作用。本文對PCT在小兒膿毒癥預測中的價值和應用情況進行綜述分析。

1 PCT的生化特性及檢測方法

PCT是一種細菌感染后刺激細胞釋放出的蛋白質，是一種無激素活性的降鈣素前肽物質，是一種由116個氨基酸組成的糖蛋白，由11號染色體上的降鈣素I基因編碼。PCT不具有激素活性，且其編碼基因具有高度保守性，研究表明，人體在健康狀態(tài)時，血液中PCT的含量極低，幾乎不會被檢測到，而在感染細菌、真菌、病毒時PCT水平會明顯上升，因此PCT在臨床中常用于診斷感染性疾病[5]。

1.1 PCT的來源 在正常的生理狀態(tài)下，PCT主要有甲狀腺C細胞合成，同時在非甲狀腺組織中也有少量表達，如肺的神經(jīng)細胞、肝、腎等。在機體健康環(huán)境下，PCT的表達量非常低，通常在10～50 pg/ml[6]，常規(guī)的臨床檢查方式不能夠檢測出來，只有在特定病理狀態(tài)下才會表現(xiàn)出來。

在病理狀態(tài)下，PCT的表達量會明顯升高，多種組織、多種器官均會發(fā)生表達，并分泌至血，調節(jié)機體其他的病理生理活動，如膿毒癥、神經(jīng)內分泌腫瘤、嚴重的細菌感染等。PCT的水平升高主要受到機體炎性反應相關因素的影響，其中以炎性因子和細菌毒素的影響為主[7]。細菌感染是導致機體發(fā)生嚴重炎性反應的重要原因之一，部分細菌會分泌、釋放內毒素，引起機體的免疫反應，在此過程中PCT的分娩受到細菌內毒素的影響，研究指出，在人體注射小劑量的內毒素即可引起PCT水平的升高，且反應時間短，2 h后即可在血液中檢測到PCT，通常在12～48 h達到峰值，后逐漸降低[8]。同時研究指出，僅有在機體發(fā)生全身性細菌感染時，PCT水平才會發(fā)生變化，而局部感染或病毒、寄生蟲等其他微生物感染時，PCT并不會發(fā)生異常升高[9]。

1.2 PCT的生化特性 編碼PCT的基因轉錄后于甲狀腺濾泡旁細胞中翻譯成PCT前體，在多種內源性多肽酶的作用下，PCT前體成為PCT。PCT在各類炎性因子和內毒素的作用下，其表達水平開始上升，6～8 h是PCT水平上升最快速的時期，在12～48 h達到峰值，經(jīng)過治療或其他作用，PCT水平會開始下降，于2～3 d后恢復正常水平。研究指出，PCT會受到細菌內毒素、白介素-6(IL-6)等細胞因子的影響，由肝、腎、肺等器官中的神經(jīng)內分泌細胞產(chǎn)生，在膿毒癥中可能起到放大效應，但并未直接參與膿毒癥的發(fā)生[10,11]。

PCT可被PCT裂解酶所分解為降鈣素，而血液中并無PCT裂解酶的存在，因此PCT的水平能夠在血液中保持穩(wěn)定，在全身感染的條件下，PCT并未促進IL-6或TNF(腫瘤壞死因子)的表達，但PCT的產(chǎn)生受到了IL-6、TNF等因子的影響，后者能夠誘導相關神經(jīng)內分泌細胞高表達PCT編碼基因，生成PCT。因此PCT在膿毒癥中應該為一種繼發(fā)性產(chǎn)生的炎性介質，可作為衡量機體炎性反應水平的標志物。

1.3 PCT的檢測方法 PCT的檢測方法較為多樣，一般使用患者手臂靜脈血、手指血、足跟血進行檢測，具體檢測方法包括免疫化學發(fā)光法、放射免疫分析法、膠體金法、透射免疫濁度法等，但受到臨床檢查時間、條件、成本等因素的影響，免疫化學發(fā)光法是臨床中最為常用的PCT檢測方式[12]。在化學發(fā)光法中，通常采用雙單克隆抗體進行檢測，即雙抗體夾心檢測法，包括抗鈣素抗體和CT抗體，前者可與PCT氨基酸殘基部分結合，后者可與PCT氨基酸殘基上未成熟的CT分子結合，檢查結果以人工合成的PCT作為繪制標準曲線的依據(jù)，分析熒光強度，以此計算檢測樣本中的PCT含量。采用雙抗體夾心法檢測能夠極大地提高與PCT的結合效率，提高檢查結果的特異性，同時避免交叉反應。在實際臨床檢查中，免疫化學發(fā)光法保證了PCT檢查的便捷度，同時能夠保證較高的特異性，檢查方便、快速。

2 PCT對小兒膿毒癥嚴重程度的診斷價值

2.1 早期診斷 PCT的異常升高是膿毒癥發(fā)生的重要標志性指標，且和疾病的嚴重程度具有明顯的相關性。研究指出，局部細菌感染時PCT的水平即時可以別檢測到，但其水平通常≤0.5 ng/ml，當PCT水平>0.5 ng/ml時，則需要開始考慮膿毒癥發(fā)生可能性，并且在排除病因后開始膿毒癥的治療[13]。當膿毒癥病情逐漸進展、惡化時，PCT的水平會發(fā)生特異性的伴隨變化，當PCT>2 ng/ml時，提示膿毒癥惡化或膿毒性休克的發(fā)生，而當PCT水平>10 ng/ml時，則提示患者多器官功能障礙的發(fā)生、死亡風險的提高。陳鳳萍等[14]指出PCT的升高在嚴重膿毒癥中有重要的診斷意義，是疾病嚴重程度的重要判斷依據(jù)。

雖然目前國際PCT指導標準為0.05～0.50 ng/ml。膿毒癥為代表的嚴重感染為2.00～10.00 ng/ml，但由于目前的PCT檢測專家共識均僅適用于成人,而無適用于兒童的標準。中華醫(yī)學會兒科學分會醫(yī)院感染管理與控制專業(yè)委員會組織專家在綜合大量國內外文獻，特別是多中心研究的基礎上，通過1年多時間共四輪討論后制定共識，表示診斷小兒膿毒癥時，血清PCT最佳截斷值(cut-off值)為2.00 μg/L。一般來說PCT異常增高只會出現(xiàn)在重癥患者，輕微細菌真菌感染和局部組織炎癥者不會出現(xiàn)明顯上升情況，雖然PCT具有敏感性和特異性，可為小兒膿毒癥的診斷提供依據(jù)，但在臨床中最后結合其他檢查和患兒癥狀進行綜合分析和具體判斷，以最大限度提升病情診斷的準確度，為臨床治療工作的開展提供指導。

2.2 病情判斷 徐強[15]對100例感染性疾病患兒的PCT水平進行研究，并于健康兒童進行對比，結果發(fā)現(xiàn)重癥感染患兒PCT的陽性率為82.00%，明顯高于局部感染患兒、病毒感染患兒和對照組患兒，該差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。何勤等[16]對76例肺部感染合并膿毒癥患兒進行了分組研究，根據(jù)患兒病情分為膿毒癥組、嚴重膿毒癥組和膿毒性休克組，結果發(fā)現(xiàn)肺部感染合并膿毒癥患兒血清的PCT水平與患兒的疾病嚴重程度密切相關，血清PCT水平越高者疾病越嚴重，可見PCT水平在小兒膿毒癥中對疾病嚴重程度的判斷作用，臨床治療中可根據(jù)患兒PCT水平對患兒目前的疾病嚴重情況進行初步的判斷，并對膿毒癥的治療作出一定的指導，對提升治療效果、改善患兒病情具有積極作用。

2.3 鑒別診斷作用 在臨床中常用的感染指標中，白細胞計數(shù)、C-反應蛋白等均為有效的感染判斷指標，但對于病原的鑒別價值較低，通常情況下，白細胞計數(shù)等檢查指標在細菌感染、應激、創(chuàng)傷等多種病理條件下均會發(fā)生異常，不能作為特異性診斷指標；血液病原培養(yǎng)雖然是特異性極高的檢查方式，但需要的時間較長、花費較高，因此臨床應用受到了限制[17]。PCT由于其生物學特性，在對感染病原的鑒別中具有較高的臨床價值，尤其在小兒膿毒癥的診斷中的作用已經(jīng)得到了臨床驗證。

一方面，PCT能夠判斷患兒的感染類型，鑒別細菌性感染和非細菌性感染，另一方面，PCT還能夠對細菌感染類型進一定的判斷，對臨床治療具有較高的指導意義。王文徽等[18]對神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒腦脊液進行了PCT的檢測，結果發(fā)現(xiàn)化膿性腦膜炎患兒的腦脊液PCT水平存在異常，而病毒性腦炎患兒未有明顯的異常，說明了PCT檢測在小兒感染性疾病中對病原類型的重要鑒別作用。趙志鵬等[19]對679例不同感染部位和類型的患者進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)患者血液PCT水平的高低以及升高比例在不同感染部位和不同感染類型中均存在明顯的差異，其中以腹腔內感染疾病和血行傳播性感染疾病的PCT水平較高，同時發(fā)現(xiàn)相較于革蘭陽性球菌，革蘭陰性桿菌感染的患者其PCT水平升高更為顯著，并指出支原體感染的患者不適合PCT的檢測，說明PCT僅在大范圍細菌感染的患者中存在異常情況。

PCT由于其本身的化學特性，使其具有了鑒別膿毒癥病原類型的作用，實際的臨床治療中，患兒往往難以等到血液培養(yǎng)結果，在早期即需要進行針對性的治療，以控制膿毒癥的進展、改善患兒的預后，因此PCT的檢查在此過程中起到了至關重要的作用，可根據(jù)PCT檢查結果，初步判斷膿毒癥患兒的感染類型，進行具有一定特異性的抗生素治療，有助于患兒病情的控制，對臨床治療具有極為重要的指導意義。

2.4 變化監(jiān)測 在實際臨床中，可將PCT作為一個動態(tài)的觀測指標，來判斷膿毒癥患兒的病情變化情況，因此在實際的應用中，需要動態(tài)觀察膿毒癥患兒的PCT水平，在不同發(fā)病階段均需檢測患兒PCT水平，以及時判別其病情改善情況，及時調整治療方案，確定出院時間。除患兒入院第1天血清PCT>2.00 μg/L應警惕膿毒癥發(fā)生外，如果血清PCT水平低，但患兒具有膿毒癥臨床癥狀，也應開始抗菌藥物治療，并應動態(tài)監(jiān)測血清PCT直到明確診斷。

2.5 預后評估 諸多研究表明在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中，PCT具有極高的病情進展提示作用，過高的PCT水平表示著膿毒癥的不斷進展，說明患兒發(fā)生膿毒性休克或多器官功能衰竭的風險升高，即意味著患兒預后情況的惡化，因此在患兒治療過程中需持續(xù)監(jiān)測其PCT水平[20]。Huo等[21]對106例膿毒癥患兒進行了研究，其中共34例患兒發(fā)生了死亡，在死亡患兒中，PCT的表達量較高，通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，PCT水平的升高是膿毒癥患兒死亡的獨立危險因素，其診斷價值的曲線下面積為0.86，高于超敏C-反應蛋白(0.70)和PSP(0.69)，提示PCT水平的高低和膿毒癥患兒預后情況有著密切的聯(lián)系，過高的PCT水平和患兒的高死亡率具有顯著的相關性，因此在臨床中，當患兒PCT水平上升到一定水平后，要加強對其治療和干預，要盡可能保障其生命安全。

PCT的檢測具有較高的靈敏度，有研究指出，在膿毒癥患兒的各項檢查中，血清PCT檢查的靈敏度、特異性以及準確度均要高于各項常規(guī)檢查，而且能夠更為動態(tài)的反映患兒目前的治療情況和疾病進展情況[22]。由于PCT檢查的靈敏度較高，因此對于患兒疾病惡化的風險具有較好的預測作用，通過對當下PCT以及一段時間內PCT的變化情況，能夠綜合判斷患兒目前疾病的發(fā)展趨勢，進而對患兒病情進展以及預后做出評估，并對臨床治療提出指導性的意見。同時，正是由于PCT對于疾病情況的靈敏反應，在膿毒癥患兒的臨床治療中，需要長時間、動態(tài)觀察PCT水平的變化，通過動態(tài)觀察PCT的水平，能夠提高臨床治療的效率，幫助降低膿毒癥患兒的病死風險[23,24]。

膿毒癥是一類終末期臨床綜合征，在我國的發(fā)病率較高，該類患者體內多存在可疑的感染灶或病原體感染，其危害性極大、治療難度極大，病死率可高達25%～30%，且疾病治療后復發(fā)率較高，約10%的患者會再次出現(xiàn)感染而入院，再次入院患者病情會較前次加重，臨床觀察還發(fā)現(xiàn)該病具有一定的遺傳性，患者體內會出現(xiàn)易患基因，可遺傳給后代。目前，我國膿毒癥患者較多，其死亡率極高，令人聞風色變，目前尚無特效方法可以治療，而兒童免疫力較差，發(fā)生該病的風險極高，發(fā)病后死亡率也高于成年人，如何做好小兒膿毒癥患兒的治療工作還是一個臨床難題，要為其選擇安全、高效的治療方案。膿毒癥患兒主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱(體溫一般>38.5℃)、低體溫(體溫一般<36℃)、心率加快(心率>90次/min)、呼吸加快(呼吸頻率>20次/min)、意識不清、腹瀉、腹痛、嘴唇發(fā)紫、皮疹、頭暈、排尿減少(每日尿量<400 ml)、肌肉疼痛、血壓降低等，如不及時治療還可引起多器官功能障礙綜合征、膿毒性休克等諸多并發(fā)癥，會嚴重威脅到患兒生命安全，嚴重者可致死。膿毒癥多因肺部感染、腹腔感染等因素引起，而酗酒、運動過少、營養(yǎng)不良、免疫力低下、燒傷或受傷、年齡(老年人和兒童)、糖尿病、長期在重癥監(jiān)護室治療、長期氣管插管或置有靜脈導管為其誘因，在對患者進行治療時還需重視對誘因的干預[25]。小兒膿毒癥的危害性極大，在確診后要及時進行針對性、系統(tǒng)性治療，臨床中多采取藥物療法、手術療法、治療治療等方法對該類患者進行治療，藥物治療主要采取血管活性藥物(多巴胺、去甲腎上腺素等)、低劑量糖皮質激素、胰島素、鎮(zhèn)靜劑、止痛藥等藥物，手術治療主要采取引流、清創(chuàng)、局部切除和穿孔縫合術，支持治療主要為營養(yǎng)支持、腎替代治療、機械通氣等。近些年來許多臨床研究都認為，如果對小兒膿毒癥患兒給予及時、正規(guī)的治療，大部分患兒是可以治愈或接近治愈的，如不及時治療，患兒病情會惡化、加重，嚴重者可致死[26]。同時，在對患兒進行治療時還需做好護理服務工作，要給予其系統(tǒng)的護理服務，幫助患兒改善不良生活習慣，盡可能減輕其負面情緒，提升治療效果，切實保障其身心健康[27]。

不過在對患兒進行治療前，首先要做的工作是準確診斷其病情，降低誤診率和漏針率，確定其疾病類型和嚴重程度，進而才能開展針對性、系統(tǒng)的治療。常規(guī)實驗室檢查對診斷小兒膿毒癥的準確度比較有限，對患兒疾病治療工作開展的指導作用有限，1993年國外首次報道PCT水平與細菌感染存在一定關聯(lián)，近年關于PCT的臨床研究從未停止，目前PCT已作為判定細菌感染的重要標志，在膿毒癥的診斷中得到廣泛應用[28]。近年來PCT被廣泛應用于小兒膿毒癥患兒病情的診斷中，其診斷準確率已經(jīng)得到臨床認可，患兒家長和醫(yī)護人員對此項診斷的滿意度較高。PCT是由甲狀腺C細胞合成分泌的，健康人血清中PCT含量極低，而小兒膿毒癥患兒一般會出現(xiàn)PCT明顯升高的情況，而且PCT水平越高，患兒病情會越嚴重，PCT水平與疾病嚴重程度成正相關。PCT為無激素活性的降鈣素前肽物質，在人體出現(xiàn)全身性炎性反應后，PCT會被誘導釋放，但過敏、病毒感染、自身免疫時該指標不會升高，細菌內毒素增多后會刺激其進一步釋放，因此可以得出結論PCT水平越高，患者炎性反應越嚴重，其病情也就越嚴重，在臨床中要注意把握三者之間的內在聯(lián)系，切實為患者疾病康復服務。臨床實踐證實PCT具有較高的特異性和敏感度，能作為早期輔助診斷膿毒血癥和判定預后情況的可靠指標。

PCT位于11號染色體上的單拷貝基因，在轉錄后可轉化為甲狀旁腺細胞的粗面內質網(wǎng)，在內源性多肽酶的作用下可有效切斷nPro-CT末端單序列[29]。PCT在正常人體內的含量極低，在體內是一類比較穩(wěn)定的蛋白質，半衰期為20～24 h，一般而言在出現(xiàn)局部感染或病毒感染時PCT水平無明顯變化，在炎癥刺激明顯時，患者機體多種細胞類型和多組織均可產(chǎn)生PCT，并釋放進入血液循環(huán)系統(tǒng)，在12～48 h達到最高值。PCT穩(wěn)定性較高，且無激素活性，在病理狀態(tài)下可高特異性、快速增長，PCT水平在很大程度上關聯(lián)者細菌感染嚴重程度和患兒病情嚴重程度，能對非感染性全身炎性反應綜合征和細菌培養(yǎng)陰性膿毒癥快速鑒別。PCT是診斷小兒膿毒癥的有效標志物，可根據(jù)其動態(tài)變化情況判定患兒病情，對臨床治療工作的開展具有指導意義，對保障患兒生命安全、降低其病死率具有積極意義。需注意的是PCT在局部感染中的變化不明顯，無法作為判定細菌感染的唯一標準，應結合其他生物標準和臨床癥狀進行評價[30]。PCT作為目前臨床中應用較廣的檢查指標，其在小兒膿毒癥診斷、治療以及預后評估中的作用日漸受到人們的重視，其檢查的準確度明顯優(yōu)于常規(guī)的炎性檢查指標，和血培養(yǎng)相比，PCT也具有檢查便捷、可動態(tài)觀測的優(yōu)勢，是臨床中預測小兒膿毒癥疾病進展情況的重要指標，具有較好的應用前景[31,32]。雖然目前對PCT在膿毒癥中的生理作用有了初步的判斷，但其具體的作用機制尚不明確，有待進一步研究，因而PCT多作為獨立的變化指標應用于小兒膿毒癥的治療中，這也是其雖能夠對患兒疾病狀態(tài)進行預估，而并未有準確判斷范圍的重要原因[33,34]。PCT目前仍多作為參考指標參與小兒膿毒癥的診斷和評估中，由于缺少具體的界定范圍，使得PCT的臨床價值受到了限制[35,36]。在之后的臨床研究中，需要更加深入研究PCT在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的具體作用原理，并對其變化的參考值進行進一步的準確細分，以提高PCT在小兒膿毒癥中的應用價值和擴充其應用場景，幫助提高患兒的治療效果、降低膿毒癥患兒的死亡風險[37,38]。

還有研究認為單用PCT無法準確判定小兒膿毒癥患兒病情，可結合D-二聚體、D-乳酸等指標綜合分析，這樣有助于提升患兒病情診斷準確性，D-二聚體可對膿毒癥的發(fā)展和預后情況進行預判，但敏感度較低，極易出現(xiàn)漏診情況，D-乳酸能反映處組織灌注和機體氧代謝情況，但不可直接監(jiān)測感染情況，只有將這三項指標結合起來才能更好的判定小兒膿毒癥患兒病情，更好的開展治療工作[39,40]。本次研究結論得到眾多專家學者的認可，與以往諸多研究結論也存在很高的相似性，充分印證了本研究的科學性。