阿德福韋酯聯合替比夫定對乙肝肝硬化患者肝功能及血清HBV-DNA水平的影響

王妍（天津市第二人民醫院,天津 300192）

乙肝是指感染乙型肝炎病毒所致的肝臟器官出現病理性變化的一種具有傳染性的肝臟疾病，會出現食欲減退、惡心、上腹部不適、肝區痛及乏力等主要臨床表現，部分患者還會出現黃疸發熱和伴有肝功能損害[1]。隨著時間的推移及病情的發展，患者的病情會由肝炎逐漸轉化為乙肝肝硬化，進一步加重對肝功能的損害，同時會大幅度提升多種并發癥的發病率，最終可發展為肝癌，具有較高的病死率[2]。臨床通常采用藥物方式對該疾病進行治療，主要包括核苷類似物等，而阿德福韋酯和替比夫定即為核苷類似物的兩種代表藥物，但僅采用其中一種藥物進行治療時，治療方式與效果太過單一，患者可能會出現病毒變異等現象，臨床治療效果不理想，而聯合用藥時的安全性目前尚不明確[3]。因此，本研究通過對乙肝肝硬化患者采用阿德福韋酯聯合替比夫定進行治療，觀察分析患者的肝功能、血清HBV-DNA指標和轉陰狀況及不良反應現象。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究已通過醫院倫理委員會審核。選取2017年1月-2018年2月我院收治的106例乙肝肝硬化患者，依據隨機數字表法分為對照組和觀察組，各53例，全部患者及家屬對研究知情，并簽署研究同意書。對照組中男30例，女23例；年齡37-67歲，平均年齡（52.18±5.73）歲。觀察組中男27例，女性26例；年齡38-67歲，平均年齡（52.33±5.93）歲。統計學比較兩組一般資料（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準 ①納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]中相關的診斷標準；參與研究前未進行過干擾素類等藥物治療；無精神疾病史。②排除標準：合并心、肺、腎等重要臟器器官功能嚴重損害；合并其他病毒感染性肝炎等；妊娠及哺乳期女性；對阿德福韋酯及拉米夫定藥物過敏。

1.3 方法 兩組均接受阿德福韋酯治療，10mg/次，1次/d。對照組加用拉夫米定，100mg/次，1次/d，口服，連續治療24個月。觀察組加用替比夫定，600mg/d，口服，連續治療24個月。

1.4 評價指標 ①肝功能：治療前，治療24個月后，采集兩組清晨空腹外周血10ml，以3000r/min進行離心后取上清液，采用全自動生化分析儀檢測評估谷丙轉氨酶 （Alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、谷草轉氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（Albumin，ALB）、凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）。②血清HBV-DNA指標和轉陰率：治療前，治療24個月后，采用實時熒光定量分析儀檢測評估兩組血清HBV-DNA轉陰率。血清HBV-DNA＜1000copies/ml提示為陰性。③不良反應：觀察并詳細記錄兩組患者的不良反應現象，主要包括肌酸激酶（CK）、腎功能損傷。

1.5 統計學方法 采用SPSS20.0軟件處理數據，計數資料以百分數和例數表示，采用χ2檢驗；計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能 兩組治療后ALB、PTA水平均上升，ALT、AST、TBil水平均下降，且觀察組變化較大（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肝功能對比（±s）

表1 兩組肝功能對比（±s）

注：與同組治療前對比，aP＜0.05。

組別（n=53）ALB（g/L） PTA（%） ALT（g/L） AST（U/L） TBil（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 28.51±4.10 37.83±7.05a對照組 28.53±4.08±4.89a48.96±6.03 46.62±8.78a199.67±60.38 76.39±11.57a410.57±17.89 30.23±14.89a81.69±20.58 55.80 49.88±8.05a t 0.025 7.473 0.026 6.658 0.002 7.825 0.024 14.294 0.008 8.198 P 0.980 0.000 0.980 0.000 0.999 0.000 0.991 0.000 0.994 0.000±4.25a48.99±6.08 39.97±9.50a199.69±60.41 64.56±13.55a410.61±17.93 49.38±16.87a81.72±20.63 99.98

2.2 血清HBV-DNA指標 治療前，觀察組HBV-DNA為（7.52±0.63）lg copies/mL，與對照組的（7.54±0.65）lg copies/mL比較，無顯著差異（P＞0.05）；兩組治療后血清HBV-DNA水平均下降，且觀察組的（3.03±0.25）lg copies/mL低于對照組的（4.35±0.23）lg copies/mL（P＜0.05）。

2.3 HBV-DNA轉陰率 治療后，觀察組中有26例血清HBV-DNA轉陰，轉陰率為49.06%；對照組中有11例血清HBV-DNA轉陰，轉陰率為20.75%。觀察組的血清HBV-DNA轉陰率較對照組高（χ2=9.342，P=0.002）。

2.4 不良反應 對照組中出現5例CK升高、3例腎功能損傷，不良反應發生率為15.09%；觀察組中出現1例CK升高，無腎功能損傷，不良反應發生率為1.89%。觀察組的不良反應總發生率較對照組低（χ2=4.371，P=0.015）。

3 討論

乙肝的常見病因為乙型肝炎病毒感染，其主要是通過血液傳播、母嬰垂直傳播及醫源性感染[5]。而乙肝肝硬化是乙肝肝炎病情發展至晚期的結局，其主要病理機制為肝臟纖維組織增生和肝細胞結節狀再生，造成肝小葉結構和血液循環途徑逐漸被紊亂，使得肝硬化形成。肝硬化的過程可經歷數年甚至數十年，對患者的身心健康及生命安全造成了嚴重威脅[6]。因此，延緩乙肝肝硬化病情發展，延長患者的生存期具有重大意義。

阿德福韋酯是臨床常用于治療乙肝肝硬化的藥物，是新一代的核苷類抗病毒藥物，且該藥物是一種單磷酸腺苷的無環磷酸化核苷類似物，在細胞酶的作用下能夠磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽，其主要是通過與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭引起DNA鏈延長終止，阻礙HBV-DNA多聚酶即逆轉錄酶的復制過程，從而消除病毒活性，但患者長期服用該藥物進行治療，出現藥物的毒副反應較大，且極易產生耐藥性，從而對治療效果產生影響。拉米夫定是一種細胞嘧啶核苷衍生物，通過減弱乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉錄酶的活性，減弱乙肝病毒DNA多聚酶，從而阻礙DNA合成和病毒復制過程；同時不會對線粒體造成損害，且由于血清病毒負荷減輕，T細胞功能恢復，能夠提升免疫功能，增強免疫調節，從而改善肝臟組織病變[7]。替比夫定是一種胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒DNA多聚酶藥物，可與細胞激酶相互結合，繼而被磷酸化為具有活性的腺苷，其主要通過阻礙乙肝病毒DNA鏈的延長，從而阻礙乙肝病毒的復制，具有較高的抗病毒作用，同時還能改善腎功能，提高腎小球過濾率。其與拉夫米定相比時，替比夫定的耐藥性相較于拉米夫定會降低一些，且拉米夫定對腎功能無保護作用，長期服用時會有較為嚴重的腎毒性，對腎臟具有極大的傷害。因此，采用阿德福韋酯聯合替比夫定治療乙肝肝硬化患者相較于阿德福韋酯聯合拉米夫定的治療效果會略勝一籌[8]。根據結果顯示，治療后，觀察組ALB、PTA高于對照組，ALT、AST、TBil低于對照組，觀察組血清HBV-DNA低于對照組，且血清HBV-DNA轉陰率較對照組高，觀察組的不良反應總發生率較對照組低，表明采用阿德福韋酯聯合替比夫定對乙肝肝硬化患者進行治療，能夠有效提升患者肝功能，改善患者血清HBV-DNA，延緩患者病情發展速度，延長患者的生存期。

綜上所述，采用阿德福韋酯聯合替比夫定對乙肝肝硬化患者進行治療，能夠有效提升患者肝功能，改善患者血清HBVDNA，延緩患者病情發展速度，延長生存期。