肺移植受者衰弱的研究進展

周淑芳，吳 婷，朱雪芬，吳 波，陳海霞，陳靜瑜

隨著肺移植手術和醫學進步的發展，肺移植候選者的人群發生了變化，病情較重的病人獲得了更多的移植機會，但因其年齡較大合并癥也隨之增多[1]。此現象引起了學者對肺移植前衰弱、移植后發病率和死亡率影響的關注[2]。衰弱被描述為生理儲備減少，對主要壓力源的衰弱性增加以及諸如殘疾、手術并發癥和死亡率等不良后果[3]。據報道，等待肺移植受者的衰弱是常見的，并且與肺移植后的死亡獨立相關[4]。全面了解手術前受者的生理儲備或虛弱，有利于肺移植受者的預后和管理。許多量化工具和風險預測模型已被用于評估衰弱，但在心胸移植人群中尚未得到廣泛的評估或標準化。現綜述肺移植受者衰弱的研究現狀，旨在為早期臨床鑒別和干預提供參考。

1 衰弱概念的來源

衰弱最初被用于老年醫學以評估老年人的健康狀況[5]。1978年由美國老年聯邦會議[6]首次提出。到目前為止，不同學者對衰弱的概念進行了補充或修正，但尚未形成共識[7]。目前應用最多的是由Fried等[8]于2001年提出的衰弱表型。這是一個獨立的風險領域，與共同疾病(如身體老化)和殘疾重疊。已經在許多病人群體中展開了研究，包括老年病學、慢性阻塞性肺疾病、重癥監護、手術、終末期腎病和心力衰竭病人[9]。這些群體的衰弱與不良后果有關，如死亡率增加、住院時間延長、重新入院率高。2018年美國移植學會(American Society of Transplantation,AST)[1]提出并更新了實體器官移植受者衰弱的概念。衰弱是一個獨立的風險領域，與共病(如生理老化)和殘疾重疊不同；并預示著終末期器官疾病病人和實體器官移植病人的更壞結果[1]。確定導致器官衰竭衰弱的可逆性成分，可以對移植候選者進行教育、干預，改善結果。已發現衰弱與實體器官移植受者的死亡率相關，包括肺移植[10]，并且衰弱的終末期疾病病人和實體器官移植受者預后更差。

2 肺移植受者衰弱的病理生理學

衰弱是一個復雜的多因素過程，其機理尚未得到充分的界定，是多系統、多因素相互作用的結果，已被國內外學者廣泛接受。其病理生理變化包括神經內分泌紊亂、營養不良、肌肉體積減少、炎癥反應(白細胞介素、C-反應蛋白和其他炎癥標志物升高)[11]，并伴有并發癥和衰老。多種因素導致肺移植受者惡化。研究表明，患有衰弱的病人和肌肉減少癥具有相似的機制，例如缺乏體力活動，慢性炎癥和內分泌紊亂[12]，這是等待肺移植受者病情惡化的風險因素。早期發現和診斷肌肉損失和干預骨骼肌可能有助于預防或控制衰弱[13]。因此，準確識別衰弱和及時干預對于改善受者的健康尤為重要。

3 肺移植受者衰弱的影響因素

3.1 年齡 2017年國際心肺移植學會[14]登記冊報告說，肺移植病人的平均年齡從1985年—1989年的45歲上升至2006年—2016年的58歲，其中1/3的病人年齡超過60歲。隨著人口老齡化，越來越多的老年肺移植病人比年輕人承擔的疾病負擔重，這進一步加劇了移植風險和圍術期及術后資源利用率[15]。然而，越來越多的證據表明[16]，實際年齡不再足以代表健康狀況并預測疾病預后或死亡。有些60歲以下的人可能看起來很健康，但是不能承受壓力，患病或住院后，不可能恢復所有功能。即使在某些情況下，如果沒有明顯的壓力因素，其功能也會逐漸下降并變得衰弱。

3.2 肌肉減少癥 肌肉減少或肌肉萎縮是肌肉衰弱的重要生理標志。肌肉減少是與肌肉質量減少相關的復雜綜合征，單獨或與脂肪量增加有關。肌肉減少癥是根據肌肉的功能和質量特征來定義的，2個特征通常是相關的，但也可以分離[17]。骨骼肌質量、力量和肌肉減少通常在肺移植受者中普遍存在[18]。在晚期肺病病人中，低氧血癥、營養不良、炎癥和長期使用糖皮質激素等因素會導致肌肉萎縮和肌肉減少[19]。研究指出，35%的等待肺移植受者存在肌肉質量和功能狀態下降[20]，低肌肉質量與術后較高的死亡率和重癥監護室(ICU)停留時間相關[21]，和較長的機械通氣持續時間有關[22]。肺移植病人的衰弱與術后并發癥及預后不良有關。因此，肌肉減少癥和身體功能越來越被認為與肺移植病人的功能儲備、衰弱和不良健康結果的局限性相關。

3.3 體質指數(body mass index,BMI) 衰弱與BMI存在“U”形曲線關系，即過低或過高的BMI病人衰弱發病率高[23]。Madill等[23]研究結果指出，等待肺移植受者移植前BMI<17 kg/m2或>25 kg/m2在移植后90 d內死亡的風險增加，而BMI>27 kg/m2的風險顯著高于參照組。根據2014年國際心肺移植協會(ISHLT)關于肺移植病人選擇的最新報告，BMI>30.0 kg/m2已被指定為相對禁忌證[24]。肥胖是一種正能量平衡狀態，但肥胖與整個促炎狀態之間有聯系。脂肪組織產生的炎性細胞因子的環境改變了脂肪因子，如瘦素和脂聯素[25]。研究表明，肥胖與移植后72 h內血清瘦素水平升高和嚴重的原發移植物功能有關，是一種急性肺損傷，是移植后早期死亡的主要原因[26]。未來還需要進一步的研究來評估體重過輕或超重的肺移植受者的飲食干預措施，以提高肺移植后的存活率。

3.4 營養 終末期肺病是一種嚴重的消耗性疾病。等待肺移植受者的長期肺功能嚴重受損，呼吸負荷增加，功能消耗增加，反復感染，缺氧和長期患病等原因，引起食欲缺乏和胃腸功能下降，攝入的熱量和營養不足，導致大多數存在嚴重營養不良，還存在肌肉減少和衰弱。有研究顯示，蛋白質、維生素D、維生素E、維生素C、葉酸的低攝入量與衰弱發生顯著相關[27]。到目前為止，尚未有研究移植后期肺受體的蛋白質需求。Lowery等[28]報道，從移植前到移植后1年持續維生素D不足[即定義為血清25-羥基維生素D(25OHD)<75 nmol/L]的肺移植受者細菌、真菌、巨細胞病毒和非結核分枝桿菌感染的概率更高，比維生素 D充足的受者生存質量低。此外，在維生素D缺乏的情況下，急性細胞非慢性抗體介導的排斥反應更頻繁，排斥率是充足組的2倍[29]。在囊性纖維化病人中移植前血清維生素A和維生素E分別從0.5～1.4 mmol/L和8.9～26.8 mmol/L，在移植后平均升至1.1～3.1 mmol/L和16.9～44.2 mmol/L[30]。雖然口服維生素補充劑的劑量沒有增加，甚至在某些受者中沒有停止或減少補充劑，但移植后水平仍然升高。目前的證據表明，這種變化與疾病無關，而是由免疫抑制治療引起的，可能會影響維生素在腸道、肝臟和腎臟等靶器官的吸收、代謝、儲存和清除。

3.5 炎癥 炎癥在衰弱的病理生理學中起著關鍵作用，各種炎性細胞因子與衰弱明顯相關，包括白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)和趨化因子10(CXC chemokine ligand 10,CXCL-10)等[31]。研究表明，術前等待肺移植受者中IL-6、CRP 以及白細胞計數和單核細胞計數顯著升高[4]。肺移植后細菌、病毒和真菌感染的風險增加[32]，這與高水平的免疫抑制和移植對宿主肺防御能力的不良影響有關，如咳嗽反射損傷和黏膜纖毛清除減少。此外，由于肺的去神經支配，病人的有效咳嗽和咳痰減弱，肺部痰液的積聚導致感染進一步惡化。因此，應采用體位引流、霧化吸入、理療、疼痛控制等方法，及時有效地清除肺移植術后氣道分泌物，是控制感染的基礎。然而，仍需要進一步的研究來了解這些發現的意義，并評估移植免疫抑制如何改變炎癥標志物。 也許，改變移植免疫抑制可以潛在地減輕一些與脆弱相關的炎癥反應。

4 肺移植受者衰弱的評價工具

衰弱身體表型(frailty phenotype,FP)、簡易體能狀況量表(Short Physical Performance Battery,SPPB)均應用于肺移植受者[20]，它們操作時間短和數據客觀，但兩者的不同之處在于確定衰弱是否通過臨床測量。

4.1 FP FP是Fried等[8]在“衰弱循環”理論基礎上建立的，可用于社區及住院老年人衰弱風險篩查和評價。Fried衰弱評估包括：①不明原因體重下降；②疲乏；③握力下降；④行走速度下降；⑤體力活動下降。其中體力、步速和握力的界值分別根據性別、身高、BMI進行相應劃分。疲乏則采用抑郁量表 (CES-D)。上述5項中滿足3項或3項以上被診斷為衰弱綜合征，滿足3項為衰弱前期；0項為無衰弱。FP評分因其操作簡單，耗時短，在老年人、急性腎衰竭病人及腎移植受者人群中的預測效度已得到廣泛驗證[33]。然而，該評價方法側重于生理評價，不涉及受者的常見病、認知、心理或社會問題，也不能區分殘疾、共病和虛弱[8]，評價內容不足。同時，步伐和握力的確定專業性需求高。另外，一些衰弱條目，如低活動或疲憊，可能會與肺病混淆，且量表中的活動項目對等待肺移植受者很難執行。

4.2 SPPB SPPB是一種測量與生理儲備相關的下肢功能的工具，也常用于評估衰弱，并已在各種器官移植中得到驗證[34]，其包括平衡、步行速度及坐站測驗[35]。每個測量的評分從0～4分，總計得分范圍從0～12分，較低的SPPB分數反映了衰弱性的增加。SPPB得分≤7分定義為衰弱[36]。SPPB是否是肺移植受者衰弱的最佳衡量工具以及預測有效性是未知的[37]。在移植前測量衰弱可以為改善風險分級和提高受者的潛力提供依據。

5 肺移植衰弱受者的干預措施

5.1 運動訓練 運動訓練可以增加神經傳導速度，減少肌肉質量和力量損失，并增加脂肪的氧化速度。其中運動訓練包括有氧訓練和抗阻力訓練，已被證明可以改善衰弱人群的功能表現、癥狀和整體健康狀況[38]。研究證明，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)人群中肺康復完全被證明可以逆轉FFP[39]。一項研究報告顯示，在肺移植候選者中使用家庭康復干預，SPPB和FFP定義的衰弱有所改善[40]。因此，運動訓練在肺移植前后的個體管理中起著至關重要的作用。雖然目前尚不清楚運動訓練在多大程度上增強了肺移植受者的肌肉質量和力量恢復。但基于有限的證據，運動訓練為終末期肺病病人的衰弱狀況提供了顯著的身體改善。

5.2 營養治療 營養不良在肺移植候選者中是普遍存在的，并與肺移植前后[41]的發病率和死亡率有關。在一組COPD病人中通過補充蛋白質-能量可改善衰弱[42]。在最近的一份共識聲明中提到，營養攝入被認為是未來治療肺移植候選者衰弱的研究領域[43]。

5.3 補充維生素D 維生素D的缺乏與跌倒、肌肉損傷和死亡率有，補充維生素D有助于改善老年病人的肌肉功能[44]。最近的共識聲明建議，在評估肺移植候選者衰弱時，將維生素D水平納入營養評估[45]。維生素D的水平管理是未來優化衰弱的潛在領域。

6 展望

衰弱作為預先存在的臨床風險事件狀態，可以反映肺移植受者的健康狀況并預測其不良后果。因此，準確識別肺移植受者的衰弱，及時進行干預，將有助于改善肺移植受者的健康狀況。但是現實存在一些問題，目前世界各地已經發明并使用了20多種衰弱評估工具，但并沒有統一；目前仍缺乏肺移植受者最佳的衰弱共識。研究方向提出以下建議：①需進一步研究確定衰弱的具體干預措施，以降低發病率和死亡率；②創建一套適合我國肺移植人群的衰弱評估量表已經迫在眉睫；③我國肺移植受者衰弱的危險因素、預防和干預研究很少，未來有必要加強對該領域的研究；④建議臨床護理人員在常規臨床操作中應考慮包括衰弱的評定，早期使用FP、SPPB等衰弱測量工具識別肺移植受者的衰弱；⑤根據不同受者的衰弱特點采取個體化干預，提高機體儲備能力，以延緩肺移植后衰弱的發生和發展，甚至逆轉衰弱過程，降低不良結局的風險，提高生活質量。