肌少癥共識解讀及研究現狀

婁義姣，王安素，馬 炎，彭道娟，夏同霞

1989年Rosenberg首次提出“肌少癥”后，有關肌少癥的研究迅速增加。使用2014年亞洲肌少癥工作組標準，肌少癥的患病率為5.5%～25.7%，其中男性為5.1%～21.0%，女性為4.1%～16.3%，男性高于女性。雖然該病嚴重危害到老年人，但目前仍對肌少癥的認識有待提升，本文現從肌少癥定義、發病機制、診斷、篩查、干預措施等方面對各工作組肌少癥共識進行解讀，簡要總結目前各肌少癥工作組肌少癥研究現狀，以期為臨床治療、研究肌少癥提供指導。

1 定義

2010年老年人肌少癥歐洲工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)[1]簡稱為EWGSOP 2010，將肌少癥(sarcopenia,SP)定義為：與增齡有關的進行性全身肌量減少、肌肉強度降低或身體功能減退的一種綜合征，其特征是骨骼肌質量和力量進行性和全面性喪失。EWGSOP 2010還提出了一個肌少癥概念分階段，分為前肌少癥、肌少癥和嚴重肌少癥3個階段。前肌少癥階段的特點是肌肉質量低而不影響肌肉力量或身體功能。這個階段只能通過精確測量肌肉質量的技術和參照標準人群來確定。肌少癥階段的特點是肌肉質量低，肌肉力量低或身體功能低。嚴重肌少癥是指滿足低肌肉質量、低肌肉力量和低身體功能3個標準。2011年肌少癥國際工作組( International Working Group for Sarcopenia,IWGS)[2]簡稱為IWGS 2011，定義肌少癥：與年齡有關的骨骼肌質量和功能喪失的一種比較復雜綜合征，與單獨肌肉質量的損失或與脂肪組織的增加有關。2011年肌少癥、惡病質和消瘦障礙學會(The Society on Sarcopenia,Cachexia and Wasting Disorders,SCWD)[3]簡稱為SCWD 2011，定義肌少癥為：肌肉質量減少，伴有行動受限，被視為一個重要的臨床存在，大多數老年人應接受這種疾病的篩查。提出“活動受限性肌少癥”，指步行速度≤1 m/s或在6 min內步行距離<400 m，并且四肢瘦指數/身高平方的校正值小于或等于同一個民族20～30歲健康人的平均值。2014年亞洲肌少癥工作組(Asia Working Group for Sarcopenia,AWGS)[4]簡稱為AWGS 2014，將肌少癥定義為：與年齡相關的肌肉質量損失，加上低肌力和/或低身體表現。2014年美國國立衛生研究院基金會(US Foundation for the National Institutes of Health,FNIH)[5]肌少癥項目組簡稱為FNIH 2014指出，由于目前對“肌少癥”一詞含義有混淆，FNIH 2014決定避免使用肌少癥，而使用“低瘦組織”和“虛弱”2個詞。FNIH 2014使用多種現有數據確定臨床相關虛弱和低瘦組織的標準，并認為，應重新評估減少瘦組織質量的標準。在2018年老年人肌少癥歐洲工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP2)[6]簡稱為EWGSOP2 2018，總結了近幾年肌少癥臨床實踐和科學研究的成果，提出了肌少癥修正的診斷標準，在肌少癥的定義中低肌力被當作診斷肌少癥的主要參考指標；目前測量肌肉功能最可靠的指標是肌力。若檢測結果為肌肉力量低時，肌少癥很可能發生；若檢測結果為肌肉力量低+肌肉數量或質量低下時可診斷為肌少癥；若檢測為低肌力、低肌肉數量/質量和低身體功能時，則認為是嚴重肌少癥。2018年肌少癥國際臨床實踐指南[7](International Clinical Practice Guidelines for Sarcopenia,ICFSR)簡稱為ICFSR 2018，繼續使用EWGSOP 2014和FNIH 2014對肌少癥的定義。2019年肌少癥亞洲工作組(Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS)[8]簡稱為AWGS 2019，保留了先前對肌少癥的定義：與年齡相關的肌肉質量減少,且還要存在低肌肉力量和/或低身體功能。但修改了診斷方法、方案和一些標準：盡管骨骼肌強度和質量仍然被認為是最終臨床診斷的基礎，但AWGS 2019還引入了“可能的肌少癥”，定義為肌肉力量低或身體機能低下，特別是用于初級保健或社區健康促進，使早期生活方式干預成為可能，有助于提高對不同醫療環境下肌少癥預防和干預的認識。AWGS 2019支持早期識別高危人群，以便及時干預，但不支持“前肌少癥”的概念，因為沒有足夠證據證明其預后價值。

2 發病機制

EWGSOP 2010 指出肌少癥的發病機制[9]與內分泌、糖皮質激素、胰島素抵抗、胰島素樣生長因子、甲狀腺功能異常、生長激素、性激素、細胞凋亡[10]、運動神經元丟失[11]、線粒體功能障礙、營養不足/沒有營養、吸收不良、不運動、惡病質、身體無活動等有關。另也有研究報道，2型糖尿病與肌肉質量低有關[12]。IWGS 2011也認為肌少癥的病因是多因素的，包括內分泌功能改變、慢性病、炎癥、胰島素抵抗和營養缺乏、惡病質也可能是肌少癥的一個組成部分。AWGS 2019在比較眾多報道的危險因素后，得出最大的危險因素是年齡[13]，但家庭狀況、生活方式、缺乏體力活動、營養不良以及疾病(骨質疏松癥、代謝性疾病等)也與肌少癥相關。AWGS 2019指出肌少癥的發病機制可能涉及細胞衰老、運動神經元喪失、神經肌肉連接不活躍、激素、促炎性細胞因子、線粒體功能下降、肌動蛋白分泌異常以及伴有食欲下降的體重減輕。

3 診斷

EWGSOP 2010提出了一種肌少癥的診斷方法，其中肌肉數量和質量都是首要的要求。并提出診斷肌少癥應同時使用肌肉質量低+肌肉功能下降(力量或身體活動能力)，不但要有肌肉質量減少,同時還要存在肌肉力量和/或身體活動能力的下降。 IWGS 2011建議評估身體功能減退(或虛弱)或習慣性步態速度<1.0 m/s的病人(按4 m距離)，通過雙X射線吸收法(DXA)評估身體成分。未經DXA測量，病人無法從椅子上站立，應被視為肌少癥。考慮到肌少癥是一種與年齡相關的疾病，EWGSOP 2010標準對肌少癥的評估僅限于65歲及以上的人群，但IWGS 2011沒有規定診斷肌少癥的年齡。 FNIH 2014根據系列的分析，最終建議推薦的虛弱臨界點：男性握力<26 kg，女性<16 kg；或者根據體質指數(BMI)調整的握力：男<1.0，女<0.56；低瘦體重臨界點，根據BMI調整后的四肢瘦組織量，男<0.789，女<0.512；或者根據四肢瘦組織量(ALM)：男<19.75 kg ，女<15.02 kg。最終建議使用未經調整的握力和體重調整的ALM。AWGS 2014決定采用EWGSOP 2010類似的方法，要求測量肌肉質量、肌肉強度和身體功能表現，診斷肌少癥。AWGS 2014根據各國對老年人的定義，建議將60歲或65歲作為肌少癥的診斷年齡。AWGS 2019建議診斷流程[14]，診斷肌少癥需要同時測量肌肉質量和數量，并將肌肉質量低、肌力低和身體表現差的人定義為“嚴重肌少癥”。而AWGS 2019提出將年齡限制在60歲或65歲，這取決于每個國家對“老年人”的定義；同時指出盡管肌少癥的特征可能出現在年輕人身上，但應調查潛在的病理生理學，而不是簡單地尋求肌少癥的診斷。 EWGSOP2 2018修訂了肌少癥的診斷建議，推出肌少癥診斷臨界值[15]，采用病例發現-評估-證實-肌少癥嚴重程度分級四步，用于臨床實踐和研究肌少癥。病例發現：EWGSOP2 2018建議使用SARC-F問卷或臨床癥狀發現肌少癥。評估：EWGSOP2 2018建議使用握力或椅子站起試驗。證實：EWGSOP2 2018建議使用雙能X線吸收法(DXA)、生物電阻抗分析(BIA)、CT、磁共振成像(MRI)測量肌肉數量或質量，以證實是否患肌少癥。肌少癥嚴重程度分級：簡易體能狀況量表(SPPB)、起立-計時起走測試(TUG)、用步速、400 m步行測試評估身體功能，確定嚴重程度。另 EWGSOP2 2018建議將單個截止速度≤0.8 m/s作為嚴重肌少癥的指標。EWGSOP2 2018新提出將肌少癥持續時間少于6個月認為是急性肌少癥，持續時間超過6個月的肌少癥認為是慢性肌少癥。急性疾病或損傷可能導致急性肌少癥，慢性和進行性疾病可能導致慢性肌少癥，可使病人死亡率增加。這一區別主要強調有必要對可能患肌少癥風險的個體進行周期性肌少癥評估，以預測疾病發展速度。希望通過評估來早期干預肌少癥，以期減少肌少癥對病人的不良影響。ICFSR 2018 指南不建議使用昂貴的檢測儀器來確定肌肉損失(減少不必要的成本和時間)，其更傾向于依賴初級保健提供者的臨床判斷來診斷肌少癥。ICFSR 2018推薦對于肌少癥篩查為陽性的個體，有條件者應轉診行進一步評估，以確認疾病是否存在；建議健康從業者使用客觀測量工具診斷肌少癥，使用任何已公布的共識定義肌少癥；當診斷肌少癥時，應使用DXA成像來確定低水平瘦體重(LBM)；在診斷肌少癥時推薦應使用步速和握力來確定低肌肉力量和低身體表現。

4 篩查

EWGSOP 2010推薦了一個基于步速測量簡單、可靠的方法，作為臨床實踐中肌少癥病例的發現或篩查。 EWGSOP 2010建議對居住在社區的65歲及以上人群進行常規篩查。SCWD 2011專家組對肌少癥應限于60歲以上老年人還是作為任何年齡的成年人沒有達成共識。SCWD 2011強調肌少癥是老年人的一種常見情況，但不愿意將定義僅限于老年人。SCWD 2011建議所有60歲以上跌倒、感覺自己的步行速度下降、最近住院、長期臥床休息或需要使用助行器行走的病人都要進行肌少癥伴活動障礙篩查。IWGS 2011推薦對于臥床不起、不能獨立從椅子上站起來的病人，或者步速小于1.0 m/s，應特別考慮肌少癥。符合這些標準的病人應進一步使用DXA進行身體成分評估。但AWGS 2014與EWGSOP 2010有所不同，AWGS 2014建議測量肌肉力量(握力)和身體功能表現(步速)篩查肌少癥。AWGS 2014建議在社區居住的老年人以及在所有醫療機構中有特定臨床癥狀的老年人中進行肌少癥篩查和評估。對老年人進行肌少癥篩查將有助于健康促進和殘疾預防。ICFSR 2018推薦[16]，65歲及以上的老年人應每年或在發生重大健康事件后有條件者進行肌少癥篩查，但其證據確定性低；肌少癥的篩查有條件者可以使用步速，或者使用SARC-F問卷，但其證據的確定性低。AWGS 2019建議使用小腿圍(CC)、SARC-F、SARC-CalF進行病例篩查。AWGS2019還提出了適合社區和醫院的各自的診療方法，這兩種方法都是首先篩查小腿圍(男<34 cm，女<33 cm)、SARC-F(≥4分)[17]或SARC-CalF(≥11分)[18]，以期早期識別肌少癥風險人群。 EWGSOP2 2018建議用步速評估身體表現，SPPB預測結果，但它更多地用于研究而不是臨床評估，因為一組測試至少需要10 min。用400 m步行試驗、TUG 試驗評估肌少癥死亡發生率。在臨床實踐中，EWGSOP2 2018建議使用SARC-F問卷來尋找可能存在肌少癥的個體，建議確定肌肉力量低用握力和椅子站立測試。為了證實低肌肉數量或質量，EWGSOP2 2018建議評估肌肉質量使用雙能X射線吸收法和生物電阻抗分析，并建議在研究和特殊護理中使用DXA、MRI或CT來評估肌肉的不良結果。EWGSOP2 2018建議評估肌少癥的嚴重程度用身體表現(400 m步行測試、SPPB和TUG)。SPPB為一個復合測試，由步速、椅立測試、平衡測試3項組成，總分 12 分，得分≤8 分時代表低體能。TUG 測試:要求受測者從標準的椅子上站起，行走到 3 m遠的地方，再折返回來坐下。400 m 步行測試:測試受試者步行的能力和耐力，要求受試者盡可能快完成每圈 20 m的20 圈步行，此期間可休息 2 次。步速、簡易體能狀況量表、起立-計時起走測試、400 m 步行測試等體能測試，可方便應用于大部分臨床實踐，且能預測肌少癥的有關結果。而IWGS 2011則推薦肌少癥的評估應包括肌肉功能、力量、“健康”狀況的明顯下降、自我報告的行動困難、反復跌倒史、最近的無明顯原因體重減輕(>5%)、住院史、其他慢性病(如2型糖尿病、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、類風濕性關節炎、癌癥)等。

4.1 肌肉質量 AWGS 2014支持使用BIA來診斷肌少癥和評估干預方案的效果，但AWGS 2014建議研究人員盡可能提供方差系數、檢查者間和內部的可靠性，以便于國際間相比較。AWGS 2014建議使用低于年輕參考組平均肌肉質量的2個標準差[19]作為臨界值。此外，AWGS 2014建議使用身高調整后的骨骼肌質量而不是體重調整后的骨骼肌質量[19]，使用DXA建議的臨界值：男<7.0 kg/m2，女<5.4 kg/m2；使用BIA建議的截止值男<7.0 kg/m2，女<5.7 kg/m2。但有研究指出，使用身高調整的骨骼肌質量可能會低估了中國地區老年人群中肌少癥的患病率[20]。SCWD 2011使用DXA、MRI、CT、平均臂肌圍(MAMC)/小腿圍、超聲波、BIA、肌酸稀釋法測量肌肉質量。AWGS 2019不推薦為家庭使用而設計的BIA設備，因為診斷不理想準確。AWGS 2019建議使用DXA或BIA來測量肌肉質量。AWGS2019鼓勵使用BMI調整的肌肉質量來確定測量肌肉質量的最佳方法，提出用DXA 測量的肌肉質量的診斷臨界值。但AWGS 2019保留了與AWGS 2014相同的以身高調整肌肉質量的截止值，即DXA：男<7.0 kg/m2，女<5.4 kg/m2；BIA：男<7.0 kg/m2，女<5.7 kg/m2。

4.2 肌肉力量 在亞洲肌少癥研究中，握力是最廣泛使用的肌力測量方法，AWGS 2014提出的肌少癥共識中將肌力下降握力的臨界點定為：男<26 kg，女<18 kg。AWGS 2019保留了使用握力的建議，建議低肌力是指握力男<28 kg，女<18 kg。 FNIH 2014將握力臨界點定為女<16 kg、男<26 kg。EWGSOP2 2018推薦診斷低握力的臨界點為：女<16 kg、男<27 kg。

4.3 身體功能 AWGS 2014推薦使用6 m步速來測量身體功能，步速診斷界值為0.8 m/s。 AWGS 2019 將步速界值提高至 1.0 m/s。AWGS 2019建議根據SPPB、6 m步行或5次坐椅站立試驗的截止值來定義軀體功能下降。反映軀體功能下降的臨界值：6 m步行<1.0 m/s；簡易機體功能評價得分≤9分；5次起坐時間≥12 s。AWGS 2019和 AWGS 2014相比，診斷肌少癥更新了男性握力和步速臨界值，軀體功能評估不僅用步速，步速可被5次起坐試驗和簡易體能狀況量表替代。AWGS 2019更加重視診斷的臨界值對臨床結局的預測價值，強調診斷對干預的重要意義。EWGSOP2 2018 推薦 SPPB≤8 分為軀體功能下降,推薦步速≤0.8 m/s為診斷截止點。盡管一些研究報告了步速的性別差異，但AWGS 2019不建議性別特定的截止值。

5 干預

在干預試驗結果評價指標中，目前 EWGSOP 2010推薦肌肉質量、肌肉肌力和身體功能作為3個主要的結果指標，還有其他次要結果指標。AWGS 2014建議肌少癥研究中的結果指標包括靜態評估：日常生活活動、生活質量、炎癥標記物、跌倒、虛弱狀態、移動障礙、入院、進入護理機構、死亡率；動態評估肌肉質量的變化、肌肉力量的變化、身體表現的變化、虛弱狀態的變化、日常生活活動的變化。除了上述結果指標外，AWGS 2014還建議將對跌倒和尿失禁的恐懼作為肌少癥研究的結果指標。AWGS 2019建議干預效果評價指標應包括病人自我生活質量評定及健康評價。AWGS 2014指出：有氧運動、耐力運動和阻力訓練等活動已經在肌少癥的老年人中被證明是可以顯著增加肌肉質量和力量。雖然建議的運動訓練頻率可以提高肌肉力量和功能，但對于規定運動的具體項目和合適的運動頻率和運動強度未達成一致共識。考慮到不適當的運動訓練在老年人中可能會導致不利的結果，肌少癥的治療應與體力活動和營養補充等多方面相結合。目前，對于肌少癥的藥物干預尚無成熟的證據，因此未來應加大在藥物干預方面的研究力度。AWGS 2019現有的證據表明，生活方式干預，特別是運動和營養補充，是治療的主要手段。運動加上營養可以提高肌肉的力量和功能，對肌肉質量有不同的影響，但需要進一步的研究來調查生活方式干預、營養補充或藥物在治療亞洲人肌少癥的長期益處。AWGS 2019指出目前正在進行藥物治療的試驗有激活素受體拮抗劑、肌生長抑制素或激活素抑制劑、雄激素受體調節劑和快速骨骼肌肌鈣蛋白激活劑等。有研究顯示，選擇性雄激素受體調節劑在增加肌肉質量方面部分有效，但對肌肉力量或功能無效。早期試驗表明，肌生長抑制素中和抗體或激活素ⅡB受體阻滯劑可以顯著提高四肢骨骼肌含量和身體功能表現，但潛在的臨床益處仍不確定。需要更多的干預研究來優化亞洲人肌少癥的生活方式、營養或藥物干預。ICFSR 2018指出：體力活動(基于阻力的訓練)對于肌少癥病人，推薦以抵抗力為基礎的訓練處方能有效地改善肌力、骨骼肌質量和身體功能。建議臨床醫生考慮為患有肌少癥的老年人有條件推薦補充蛋白質/富含蛋白質的飲食。醫生可以考慮和病人一起探討攝入適當熱量和蛋白質的重要性。營養(蛋白質)干預應與體力活動干預相結合。但缺乏足夠的證據來確定維生素D補充方案本身對患有肌少癥的老年人是否有效。目前的證據不足以推薦合成代謝激素用于治療肌少癥。藥物干預不推薦作為治療肌少癥的一線療法。推薦綜合治療計劃：轉介給理療師/運動生理學家進行進一步評估和社區團體運動課程，重點是基于阻力的訓練。SCWD 2011也指出運動、營養和其他治療方法可能對肌少癥有用。

6 不良后果

EWGSOP 2010 指出肌少癥有可能出現身體殘疾、生活質量差和死亡等不良后果。 IWGS 2011認為肌少癥是導致老年人殘疾和增加健康成本的主要原因。AWGS 2014指出肌少癥可能導致老年人體力下降、生活質量下降、心肺功能受損、代謝不良、跌倒、殘疾和死亡率以及高醫療保健支出。此外，肌少癥也與多發病、吸煙、低體重指數、體重不足、缺乏運動和男性血清睪酮水平低有關。為了促進健康老齡化，AWGS 2019強調了肌少癥在所有醫療保健環境中的影響，并建議在整個醫療保健領域實施個性化的生活方式干預。

7 展望

IWGS 2011認為肌少癥像大多數老年綜合征一樣，很少被醫生認識到。可以使用易于執行的方法(如步速和身體成分測量)來識別風險最大的肌少癥病人。DXA用于評估骨密度，以確定那些最易患骨質疏松癥的人。隨著儀器和軟件的進步，老年人體內脂肪含量的精確測量成為可能。同樣，老年人也應該進行肌肉質量低和功能能力差的篩查。目前，許多有希望治療肌少癥的方法正在研究中，包括體力活動、營養療法、雄激素療法以及其他行為和藥理學方法。然而，除非專業組織、醫療服務中心以及食品和藥物管理局承認肌少癥是一種可治療的老年病，否則其識別、治療和潛在的“抗肌少癥”藥物的持續開發將受到限制。 EWGSOP2 2018更新了可用于肌少癥病例發現、診斷、確認和嚴重程度的流程方法；為確定和描述肌少癥的變量的測量提供了明確的分界點。EWGSOP2 2018希望醫護人員為有肌少癥風險的病人采取治療措施，促進早期發現和治療肌少癥。EWGSOP2 2018還鼓勵進行更多有關肌少癥領域的研究，以防止或減緩肌少癥帶給病人和醫療沉重的負擔和不良的健康后果。EWGSOP2 2018強調，通過早期有效的干預措施，在預防、延緩、治療、甚至逆轉肌少癥方面有著越來越大的可能性。ICFSR 2018則指出肌少癥臨床試驗的方法學質量還有很大的改進空間；肌少癥治療的支持證據質量較低。臨床試驗還需要關注與利益相關者、臨床醫生和病人相關的結果。這些結果包括成本效益、跌倒率、骨折率和住進老年護理機構。未來特別是針對患有肌少癥的老年人，需要國際合作和大規模臨床試驗來對肌少癥治療、干預等進行研究證實。