早期聯合使用阿托伐他汀對創傷性顱腦損傷后硬腦膜下積液影響分析

方九強

（南京市六合區人民醫院 神經外科，江蘇 南京 211500）

0 引言

創傷后硬腦膜下積液（Traumatic Subdural Effusion，TSE）是創傷性顱腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）常見的并發癥之一，由顱腦損傷后腦脊液在硬膜下腔大量潴留導致[1]。大部分TSE 患者未有全身癥狀，而主要表現為頭部不適，臨床多使用保守治療，因此患者恢復速度較慢；但采取手術治療的少部分患者，在術后常出現復發，或者術后并發癥。經過現代影像醫學的發展，TSE 報道的發病率為1.16%～10%[2]，一項納入5372 例顱腦損傷的患者的研究發現，約7.35%的患者出現TSE，其中創傷后早期（傷后3d 內）出現的TSE 占所有TSE 的74.94%[3]。TSE 可逐漸演變成慢性硬膜下血腫（CSDH），影響患者健康。有研究顯示，TSE 與慢性硬膜下血腫有相關性，互為因果，在合適條件下可以相互轉化，但其機制尚不明確。

近年來有研究顯示阿托伐他汀可有效促進血腫吸收，其治療機制包括減少炎癥反應以及促進成熟血管生成等，從而改善TSH 預后[4]。因此，本研究對早期聯合使用阿托伐他汀對創傷性顱腦損傷后硬腦膜下積液的影響進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究 選取200 例于2017 年1 月-2020 年10 月來南京市六合區人民醫院就診的TSH 患者。所有患者隨機分為觀察組和對照組，每組各100 例。觀察組男66 例，女44 例，年齡33～67 歲，平均（54.35±11.59）歲；跌落傷18 例，車禍傷74 例，打擊傷8 例。對照組男69 例，女41 例；年齡31～65 歲，平均（53.74±10.81）歲；跌落傷15 例，車禍傷76 例，打擊傷9 例。兩組性別、年齡、創傷原因、TSE 出現時間、單雙側TSE 及其他合并癥等差異均無統計學意義（P ＞0.05）。納入標準：于入院3d 內診斷為TSE 者；非手術治療者；自愿簽署知情同意書者。排除標準：長期口服抗血小板藥物或抗凝藥物患者；存在重大器官功能不全者；存在嚴重基礎疾病者；手術治療及腦疝患者；凝血功能異常患者。所有患者行頭顱CT 明確TSH 發病時間，58 例于傷后24h 內發現TSE，142 例于24～72h 發現TSE。

1.2 方法

對照組患者接受非手術常規治療，定期隨訪，以獲取患者頭顱CT 數據。在對照組治療基礎上，觀察組患者在TSE 出現3d 內，接受阿托伐他汀鈣片（生產企業：北京嘉林藥業股份有限公司，規格：20mg，批準文號：國藥準字H20093819）口服治療，20mg/次，1 次/d，持續1 個月。

1.3 觀察指標

主要觀察指標為硬膜下積液量的變化，采用多田公式比來計算。于治療前與治療1 個月后，對患者進行頭顱CT 檢查并記錄數據。次要觀察指標為血清炎性因子水平，包括血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloProtein-9，MMP-9）、超敏C反應蛋白（hyPersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平。于治療前及治療1 個月后，對患者進行肘靜脈采血，然后采用上海潤裕生物科技有限公司生產的試劑盒，通過ELISA 法檢測以獲取相關數據。此外，比較并觀察TSE預后不良情況，包括復發與發展為CSDH 的患者例數。視情況需要給予患者對應的臨床治療。

1.4 數據分析

采用SPSS 19.0 統計軟件進行分析；采用均數±標準差（）表示硬膜下積液量，行獨立樣本t檢驗；例數等計數資料用（%）表示，行卡方檢驗；P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 硬膜下積液量

觀察組與治療組患者硬膜下積液量均在治療一個月后得到顯著改善（P ＜0.05），但組間差異無統計學意義（P ＞0.05），詳見表1。

表1 兩組治療前后硬膜下積液量比較（）

表1 兩組治療前后硬膜下積液量比較（）

注：與對照組相比，*P＞0.05；與治療前比較，#P＜0.05。

2.2 血清炎癥因子水平

觀察組與對照組患者的血清TNF-α、MMP-9、hs-CRP 水平均在治療1 個月后降低，其中兩組間差異有統計學意義（P ＜0.05），詳見表2。

表2 兩組治療前后炎癥及血管生成相關血清學指標比較（）

表2 兩組治療前后炎癥及血管生成相關血清學指標比較（）

注：與治療后對照組比較，?P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05。

2.3 TSE復發及轉化為CSDH等預后不良情況

觀察組中4 例患者發展為CSDH，1 例復發；對照組中17 例患者發展為CSDH，11 例復發；兩組的總體預后不良發生率差異有統計學意義（P ＜0.05），詳見表3。

表3 兩組預后不良情況比較（n，%）

3 討論

TSE 是常見的腦損傷，于顱腦外傷后出現，大多情況下患者只出現輕微的頭部不適，如頭暈、頭痛等，少部分患者癥狀較嚴重，如表現為劇烈頭痛，以及噴射狀嘔吐等。許多研究顯示，因TSE 長期未得到治愈，致使腦膜及蛛網膜受到刺激，造成凝血障礙導致TSE出現。多數硬膜下積液都因顱腦創傷引起，雖然發病機制上不明確，但是仍有一種學說值得參考，在醫療界接受和認可度較高，即活瓣形成學說。該學說主要觀點為，若患者在咳嗽或者打噴嚏時，由于用力動作的使用讓腦脊液發生轉移，通過裂口進入硬膜下間隙，并由于蛛網膜緊附于腦表面，致使其未能進入蛛網膜下腔，引起硬膜下出現積液，并且逐漸增多。不過該學說也只能說明其發生機制，而未能闡明發病機制。

TSE 在臨床上易被臨床醫生忽視或被其他疾病掩蓋。直到1979 年Yamada 等人報告了TSE 發展為CSDH 的三個病例，才引起臨床醫生的注意。這種發展可能歸因：硬腦膜下積液增加導致蛛網膜和硬腦膜之間的間隙增加，進而導致橋靜脈破裂出血。同時，長時間存在的硬膜下積液會進一步形成包膜。包膜新血管形成后導致出血發生；此外，纖維蛋白溶解與積液的產生，也可導致凝血功能障礙從而促進出血發生；積液性質的變化以及小分子炎癥物質降解，并由于新毛細血管的滲漏導致血腫的形成[5-7]。盡管在臨床實踐中，部分硬膜下積液可自我吸收，但仍有部分TSE 有發展成CSDH 的風險。多因素分析表明，受傷后積液出現的時間小于3.5d，發展成CSDH 的風險更高。在早期出現TSE 的患者中，及早采取干預手段可能幫助改善TSE 預后[8]。

阿托伐他汀可降低體內膽固醇的合成，其治療機制主要為可抑制肝羥甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶，從而達到降低血清膽固醇的目的，是臨床上最常用的降血脂藥物。除了抑制膽固醇的合成外，阿托伐他汀還可降低炎癥因子的表達，從而抑制炎癥反應，實現阻斷炎癥細胞的浸潤、趨化及血管增生[9]。此外 MMP-2 和MMP-9 主要通過作用于血腫外膜促進CSDH 的形成。他汀類藥物可以減少MMP-9 mRNA和蛋白的表達，減少硬膜下局部炎性因子的聚集，從而降低TSE 復發或發展為CSDH[10]。因此，由于阿托伐他汀在神經系統疾病的治療中占有重要地位，并且主要作用為調節血脂，抑制炎癥反應，改善神經功能等，也常用于CSDH 治療。鑒于CSDH 與TSE 相關性很強，因此本研究中采用阿托伐他汀治療TSE。

本研究結果顯示，觀察組患者治療后積液量較對照組顯著減少，提示在臨床上TSH 患者早期聯合阿托伐他汀治療，可促進TSE 的吸收，對疾病預后有重要意義。此外，本研究還發現，阿托伐他汀治療后患者的血清炎癥因子包括血清TNF-α、MMP-9、hs-CRP水平均顯著降低。該結果與上述研究基本一致。

綜上所述，對于顱腦損傷后TSE 患者，在非手術常規治療前提下，早期聯合阿托伐他汀治療，可顯著促進患者硬膜下積液量的吸收，降低血清炎癥因子水平，從而減少復發及TSE 轉化為CSDH 的發生率，對改善TSE 患者預后有重要臨床意義。