烏魯木齊市男、女性NAFLD隊列風險評估模型構建與分析

蔡 雯，楊 磊，聶艷武，朱 凱，周 青

(新疆醫科大學：1.護理學院；2.公共衛生學院，烏魯木齊 830011)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是遺傳-環境-代謝-應激相關性肝臟疾病，其病理學改變與酒精性肝病相似，主要為肝細胞脂肪變性；其疾病譜包括：非酒精性單純性脂肪變(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化(LC)及肝細胞癌(HCC)[1-2]。NAFLD患者起病隱匿且肝病進展緩慢，有研究表明，NAFLD與代謝綜合征關系密切[3-4]，包括肥胖、血糖異常、脂質代謝紊亂、胰島素抵抗、高血壓等。新疆烏魯木齊市社區居民NALFD總患病率為54.03%[5]，處于全國高水平，防治形勢異常嚴峻。NAFLD不僅嚴重威脅患者健康及生命安全，而且對我國公共衛生及人口健康發展影響深遠。以往，NAFLD患者隊列隨訪的相關研究，主要將患者作為同質的整體進行研究，探討某個單一臨床指標[6-8]與NAFLD的相關性[9-10]，進而探明各指標的預測價值[11-12]；同樣，相關治療措施也常在未考慮能夠預測防治效果的個體特征下實施，忽略了不同性別的亞組人群，可能會導致不同的反映效果，即人群異質性。本研究通過隊列數據，運用Cox比例風險模型分別對男、女性隊列數據進行建模，構建NALFD的3年風險評估模型，并對模型進行對比評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2018年1月新疆醫科大學第一附屬醫院體檢人群，根據入選標準篩選隊列研究志愿者，每年進行1次復檢，共進行3年隊列隨訪。入選標準：(1)完成3年期間體檢共3次;(2)納入時未患NAFLD，肝炎病毒標志陰性;(3)男性酒精攝入量每周小于140 g，女性酒精攝入量每周小于70 g;(4)3年期間未患病毒性肝炎、藥物誘導肝病等其他導致脂肪肝的疾病，且無原發性肝硬化、自身免疫性肝病等其他類型肝臟疾病。根據上述入選標準，排除隨訪期間失訪及數據資料不全或缺失者，共納入392名志愿者進入本次隊列研究。本研究均獲得所有參與者書面知情同意，研究方案經新疆醫科大學倫理委員會審核批準(批準號：20141201-13，批準時間：2014)。

1.2 方法

1.2.1測量指標

通過對研究對象進行問卷調查、體格測量、生化指標檢測獲得本研究數據。體格測量指標包括身高、體重指數(BMI)、舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)。實驗室指標包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、尿素氮、肌酐等。

1.2.2NAFLD診斷標準

本研究參考中國肝臟病學會NAFLD診斷和治療指南[13]，以肝臟超聲作為NAFLD診斷依據。超聲診斷NAFLD標準：(1)肝臟輕、中度腫大，肝前緣鈍化；(2)肝內管道結構顯示不清晰；(3)肝區近場產生彌漫性點狀高回聲，強度高于脾臟和腎臟，少數表現為灶性回聲；(4)遠場回聲衰減，光點逐漸稀疏。

1.2.3高血壓診斷標準

高血壓定義：(1)SBP>140 mm Hg和(或)DBP>90 mm Hg；(2)過去兩周內服用降壓藥；(3)自述高血壓病史。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 隊列人群基本情況

本研究共有392名體檢者進入隨訪隊列，入選者年齡24～85歲，平均為46.47歲；其中，男205名(52.30%)，女187名(47.70%)。隨訪時間為1～3年，平均2.54年，總共隨訪997人年。隨訪期間共有112例發生NAFLD，總體檢出率為28.57%，發病密度為11.23/100人年；隨訪期間新發男性NAFLD 67例，檢出率為32.68%，共隨訪511人年，發病密度為13.11/100人年；隨訪期間女性發生NAFLD 45例，檢出率為24.06%，共隨訪486人年，發病密度為9.26/100人年，男、女性的檢出率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 男、女性NAFLD組與非NAFLD組基線資料比較

男性NAFLD組與非NAFLD組的年齡、肌酐比較，差異無統計學意義(P>0.05)；BMI、LDL-C、HDL-C、ALT、TG、TC、尿素氮、高血壓組間比較，差異有統計學意義 (P<0.05)，非NAFLD組的HDL-C、尿素氮指標高于NAFLD組，其余指標低于NAFLD組；男性非NAFLD組的高血壓患病率 [15.20%(21/138)]低于NAFLD組的[40.30%(27/67)]，差異均具有統計學意義(χ2=15.82,P<0.05)。女性中非NAFLD組的年齡、BMI、LDL-C、TG、TC、肌酐等均低于NAFLD組，HDL-C高于NAFLD組，差異均有統計學意義 (P<0.05)。女性非NAFLD組的高血壓率為7.75%(11/142)，低于NAFLD組的28.89%(13/45)，差異有統計學意義 (χ2=13.65,P<0.05)。男、女性非NAFLD組與NAFLD組各體檢指標比較，見表1。

表1 男、女性非NAFLD組與NAFLD組各體檢指標比較

2.3 男性體檢指標單因素Cox回歸分析

對男性隊列人群所有變量進行單因素Cox回歸分析，其中BMI、HDL-C、LDL-C、ALT、TG、TC、尿素氮、高血壓差異均有統計學意義(P<0.05)。其中，HDL-C的HR及95%CI為0.24(0.10～0.54)，尿素氮HR及95%CI為0.82(0.68～100)，為NAFLD的潛在保護因素；其余指標HR及95%CI均大于1，為NAFLD的潛在危險因素。年齡、肌酐差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 男性體檢指標的單因素Cox分析結果

2.4 女性體檢指標的單因素Cox回歸分析

對女性隊列人群的所有變量進行單因素Cox回歸分析，其中年齡、BMI、HDL-C、LDL-C、TG、TC、尿素氮、肌酐、高血壓差異均有統計學意義(P<0.05)。其中，HDL-C的HR及95%CI為0.13(0.05～0.33)，為NAFLD的潛在保護因素，其余指標HR及95%CI均大于l，為NAFLD的潛在危險因素。ALT差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 女性體檢指標單因素Cox分析結果

2.5 NAFLD風險評估模型

將上述差異具有統計學意義的自變量放入Cox比例風險模型中進行變量篩選，分別構建男、女性的風險評估模型。男性Cox回歸結果中將BMI、HDL-C、TC、高血壓納入模型，其中HDL-C降低可增加男性NAFLD患病風險。女性Cox回歸結果中將BMI、HDL-C、TC納入模型，同樣，HDL-C降低可增加女性NAFLD患病風險。與女性相比，男性患高血壓與NAFLD風險的增加密切相關。男、女性多因素Cox回歸分析結果，見表4、5。

表4 男性多因素Cox回歸分析結果

表5 女性多因素Cox回歸分析結果

2.6 NAFLD風險評估模型預測

以Cox回歸分析差異有統計學意義的變量為預測因素，以是否患NAFLD為結局事件，分別建立男、女性患病概率的風險列線圖(圖1、2)。在風險列線圖中可得出每個變量得分，各個變量得分之和即為總分，由總分可以得出患NAFLD相應概率，隨著總分逐漸增加，患病概率也逐漸提高。

圖1 男性NAFLD風險評估模型列線圖

圖2 女性NAFLD風險評估模型列線圖

2.7 男、女性NAFLD風險評估模型鑒別能力對比

通過R軟件技術，繪制出男、女性NAFLD風險評估模型ROC曲線圖(圖3)，結果顯示，男性NAFLD風險評估模型AUC為0.85，女性NAFLD風險評估模型AUC為0.92，均具有較高的準確度。男、女性NAFLD風險評估模型效能比較(表6)顯示，男性NAFLD風險評估模型靈敏度高于女性，同時女性NAFLD風險評估模型中特異度、陽性預測值均高于男性。與男性比較，同樣的預測因子用于評估女性人群患NAFLD的風險更具優勢。

表6 男、女性NAFLD風險評估模型效能比較

圖3 男、女性NAFLD風險評估模型ROC曲線圖

3 討 論

NAFLD作為一種多系統受累的代謝性疾病，可發展為肝硬化、肝癌，并且與冠心病、高血壓、肝外惡性腫瘤等密切相關，同時我國NAFLD患病率居高不下，已成為我國公共衛生領域的新挑戰，對人民健康安全構成嚴重威脅[13]。目前尚無確切有效的治療NAFLD的藥物及方法，通過探究其發病影響因素，構建人群風險評估模型進而識別高危人群，提前進行診斷與預防，正在受到越來越多的研究關注。

本研究通過對新疆地區烏魯木齊市3年的隊列體檢人群進行分析建模，分析NAFLD在烏魯木齊市體檢人群中男、女性的檢出率，采用Cox比例風險模型分別對男、女性NALFD構建3年風險評估模型。結果表明共有112例在隨訪結束前發生NAFLD，人群總檢出率為28.57%；男性NAFLD檢出率為32.68%，女性NAFLD檢出率為24.06%，男、女性NAFLD檢出率比較差異無統計學意義(P>0.05)。同時男性NAFLD風險評估模型靈敏度高于女性，女性NAFLD風險評估模型陽性預測值高于男性；且兩模型均具有較高的特異度(≥0.85)。若模型能運用于臨床評估中，不僅將提高人群篩查效率，也進一步減少相應的人力、物力等成本。男性風險評估模型預測變量包括BMI、HDL-C、TC、高血壓，女性風險評估模型預測變量包括BMI、HDL-C、TC。本研究進一步驗證了BMI作為評估正常人群發生NAFLD風險的預測因子[11,14]，在男、女性中同樣具有重要的預測評估價值。HDL-C同時為男、女性的潛在保護因素，提示在臨床治療中，應當更注重HDL-C的控制與改善，進而預防或緩解NAFLD的發生與轉歸。男、女性風險評估模型中，除高血壓在男性人群預測價值中更為明顯外，納入的其他預測因子基本相同，表明在日常生活中，相對女性而言，男性人群更應密切關注自身高血壓的預防與控制[15]。

本研究的不足之處在于：(1)本研究樣本量較小，可增大樣本量，將不同地區和種族人群納入，通過多中心、大樣本的隊列研究，進一步驗證評估模型的效能。(2)高血糖水平是NAFLD發生、發展的重要誘因，而本研究因數據缺失原因未將糖化血紅蛋白納入研究指標；(3)研究中NAFLD診斷標準不是以金標準肝活組織檢查作為參照，在準確性上略顯不足；(4)采用的數據來自單中心，是否適用于其他類型研究，有待于進一步的多中心臨床數據的驗證。