基于Delphi法構建肌肉衰減綜合征營養功能性食品臨床評價核心指標集

龔 杰，石 磊，母東煜，周子琪，柳 園，胡 雯

(四川大學華西醫院臨床營養科，成都 610041)

營養干預是改善肌肉衰減綜合征的有效手段之一[1-2]。目前仍無肌肉衰減綜合征特定全營養配方食品注冊成功，現階段營養干預多以蛋白粉、固體飲料等，這些以有效活性成分為基礎研制的營養功能性食品在肌肉衰減綜合征的營養治療上具有較高的應用價值。但未納入有效監管，因缺乏相關標準而無法標識，不利于患者的治療，并一定程度上阻礙了相關食品研發。亟待建立一套科學、合理、可行的功效評價標準以利于專業人員營養診療、患者消費選購、企業產品上市與推廣、政府決策與監管。

核心指標集(COS)由風濕病臨床試驗結局指標工作組于1992年提出，是所有針對特定健康問題或疾病的臨床試驗均需測量和報告的結局指標標準化最小集合，用于減少當前臨床試驗結局指標的報告性偏倚問題[3]。構建肌肉衰減綜合征營養功能性食品臨床評價COS，可規范該領域臨床試驗，為后續推動相關政策改革提供依據具有重要意義。綜合考慮了臨床試驗研究者、醫療專家、患者的意見后初建的指標池仍龐雜，需進一步通過多利益相關群體共識過程進行指標遴選。本研究基于Delphi法[4]對初建的指標池中指標進行層層評分與篩選，初步確定適用于肌肉衰減綜合征營養功能性食品臨床試驗的指標最小集合。本研究已獲四川大學華西醫院倫理委員會批準，并于COMET數據庫注冊(https://www.comet-initiative.org/Studies/Details/1693)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

邀請全國28家權威三甲醫院或專科醫院的臨床試驗研究者或臨床醫生或臨床營養師84名和3家醫院的肌肉衰減綜合征患者代表18名參與Delphi調查，并邀請15名專家舉行面對面共識會議，進行現場研討和匿名投票。

1.2 方法

1.2.1問卷設計

本研究前期根據COS研制規范(COS-STAD)，基于6個醫學數據庫與醫生患者調查結果初建肌肉衰減綜合征營養功能性食品臨床試驗指標池，分為臨床有效性、安全性、營養充足性、經濟性和其他5個指標域，指標池已于另文發表[5]。第一輪Delphi調查問卷來源于此指標池。患者僅對指標的重要性維度評分。專家需對指標的重要性、可操作性、獨立性3個維度評分，同時對各指標從屬關系進行判斷。重要性采用 Likert 5 級評分法，分為5個等級，分別賦值9、7、5、3、1分；可操作性、獨立性分為3個等級，分別賦值9、6、3分。

1.2.2Delphi調查對象

本研究采用方便抽樣法調查以下3個利益相關群體：(1)COS使用者(計劃或正在從事肌肉衰減綜合征營養功能性食品臨床試驗研究或參與相關政策、指南共識制訂等人群)；(2)醫療專家；(3)患者代表。專家組成員為臨床一線醫師或營養師或專職參與臨床試驗科研工作者，優先考慮診治經驗豐富者或相關科研經驗豐富者。肌肉衰減綜合征患者本人或其家屬符合亞洲工作組肌肉衰減綜合征診斷標準，年齡大于或等于65歲，文化水平較高，精神狀態良好，無嚴重聽力受損等交流障礙，無認知障礙，在咨詢期2個月內仍計劃在該院治療，依從性與參與積極性較好。

1.2.3問卷發放回收與質量控制

專業組問卷發放及回收均通過郵件。超過5個指標未填答完整(漏填)視為“無效問卷”。患者問卷由經過培訓的調查員闡述各指標含義及測量意義，調查過程中避免誘導性提問，保證患者代表意見的真實性。

1.2.4共識會議

邀請15名臨床營養學、老年營養學、運動營養學、老年醫學、循證醫學等研究領域高級職稱專家參與共識會議，共識內容包括：(1)Delphi研究過程中刪除的指標是否同意其不進入COS；(2)經過Delphi調查達成共識的指標是否確定進入COS。每個指標投票前專家可充分發表自身意見。共識內容收集：(1)使用紙質問卷回收專家意見；(2)使用問卷星平臺回收專家意見，皆為匿名投票。未達成任一共識(進入或不進入COS)的指標進行再次討論后投票，直至達成共識。

1.2.5指標篩選標準

通過3輪Delphi咨詢完成指標篩選。前2輪咨詢專家組的篩選標準一致：(1)直接刪除標準，指標算術均值、滿分比、變異系數、重要性評分欠佳比、可操作性評分欠佳比、獨立性評分欠佳比6個尺度中有2個及以上尺度不合格者；(2)課題組討論后決定，調查對象在回收問卷中提出的其他刪除意見，經課題組討論通過者；未達直接刪除標準，6個尺度中有1個不合格的指標，經課題組再次討論通過刪除者。而患者代表的前兩輪篩選標準由“松”及“嚴”：首輪調查重要性評分在4～9分的患者代表比例大于或等于70%的指標進入第2輪調查，第2輪重要性評分在7～9分的患者代表比例大于或等于70%且評分在1～3分的比例小于15%的指標進入第3輪調查。第3輪調查時，專家組成員再次分組，分別進入COS使用者和臨床專家組。重要性評分在7～9分的COS使用者/臨床專家/患者代表比例均大于或等于70%，且評分在1～3分的比例均小于15%的指標進入共識會議。共識會議時，以“≥70%專家同意該指標進入或不進入COS”為最終共識標準，并形成COS。在調查中過程中，新增指標標準為大于或等于2名調查對象提出該指標，并經課題組討論通過；修改指標標準為大于或等于2名調查對象提出該指標表述不清，并經課題組討論通過。

1.3 統計學處理

數據使用SPSS19.0進行統計分析。采用頻數及百分比描述調查對象的基本信息。主要分析指標包括調查對象的積極系數、權威系數、協調系數、滿分比、算術均數、標準差、變異系數、專家評分欠佳率、重要性及關鍵性評分構成比等。檢驗水平α=0.05。綜合使用界值法[6]與專家評分法。(1)界值法：重要性、可操作性和獨立性權重為1∶1∶1，計算全部指標評分的算數均數、滿分比、變異系數的界值，均數、滿分比小于界值或變異系數大于界值，視為該尺度不合格。(2)專家評分法：任一維度小于或等于3分視為“評分欠佳”。重要性、可操作性或獨立性“評分欠佳”的構成比大于10%為該尺度不合格。

2 結 果

2.1 Delphi調查問卷回收情況與積極系數

實際72名專家組成員和16例患者代表確認參加Delphi調查。首輪61名有效專家組成員中，49名(80.33%)女性，平均年齡(39.18±9.90)歲，平均工作時間(14.61±10.43)年，其中21名(34.43%)專家工作年限在20年及以上。碩士及以上學歷43名(70.49%)，中級以上職稱51名(83.61%)，副高及以上職稱25名(40.98%)。專家組3輪Delphi調查的積極系數分別為0.86、0.90、0.96，有效率分別為84.72%、90.91%、100.00%。首輪16例應答患者代表中9例(56.25%)為女性，平均年齡(79.44±8.08)歲。高中及以上學歷8例(50.00%)，本科及以上學歷5例(31.25%)。患者代表3輪Delphi調查的積極系數分別為0.88、0.75、0.83，有效率均為100.00%。

2.2 Delphi調查專家組權威程度

本研究中第1、2輪未細分專家類型，判斷依據(Cs)、熟悉程度(Ca)、權威系數(Cr)為二者合并數據，3輪專家組的Cs、Ca、Cr均在0.7以上，見表1。

2.3 Delphi調查對象協調程度

3輪Delphi調查的專家組意見協調系數W值分別為0.18、0.20、0.22和0.26，患者代表組的協調系數W值分別為0.14、0.13和0.25，呈現上升趨勢，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.4 指標評價結果

本研究中無調查對象提出指標域分類不合理，共26個末級指標獲得共識進入COS。第1輪調查后，刪除18個指標：其中臨床有效性指標2個(肌肉蛋白質合成、右腿股四頭肌力量)，營養充足性指標2個(微型營養評定、身體細胞量)，安全性指標4個[尿素、血壓、血清磷、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]，經濟性指標4個(成本效果比、步速每增加0.1 m/s使用的營養功能性食品價格、握力每增加0.1 kg使用的營養功能性食品價格、四肢骨骼肌質量每增加0.1 kg使用的營養功能性食品價格)，其他指標6個[炎性指標、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、胰島素樣生長激素-1(IGF-1)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)]；添加4個指標，其中營養充足性指標2個(前清蛋白、轉鐵蛋白)，安全性指標2個[胃腸不耐受、餐后2小時血糖(2 hPG)]；修改2個指標，均為安全性指標，將“不良反應事件發生率”修改為“不良反應/不良事件”，“腎小球濾過率(GFR)”修改為“估算GFR”。第2輪調查后，刪除26個指標，其中臨床有效性指標10個(上肢肌肉質量、下肢肌肉質量、軀干肌肉率、四肢肌肉率、膝伸展力、屈膝力、5次起坐試驗、步速、體力活動能力、自我報告的體力活動量)，營養充足性指標3個(腰圍、總體脂肪質量、總蛋白)，安全性指標12個[低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、估算GFR、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、空腹血糖(FBG)、2 hPG、血壓、收縮壓、舒張壓]，其他指標1個(生活質量)。第3輪調查后，刪除7個指標，其中臨床有效性指標4個(普通步速、最快步速、小腿圍、上臂圍)，營養充足性指標1個(內臟脂肪面積)，安全性指標2個(AST、糖化血紅蛋白)。共識會議后，刪除3個指標，其中臨床有效性指標2個(下肢肌力、站立行走時間實驗)，營養性充足性指標1個(轉鐵蛋白)；添加5個指標，其中臨床有效性指標2個(小腿圍、步速)，安全性指標3個(ALT、AST、估算GFR)；修改7個指標，其中臨床有效性指標1個(老年人體力活動量表→體力活動量表)，安全性指標1個(不良反應/不良事件→產品相關總體嚴重不良事件發生率)，營養性充足性指標5個(膳食蛋白質攝入量→膳食日均總能量攝入量、膳食能量攝入量→膳食日均總蛋白質攝入量、清蛋白→血漿清蛋白、前清蛋白→血漿前清蛋白、維生素D含量→25羥維生素D3)。3輪Delphi調查、共識會議的流程及指標遴選結果，見圖1。

表1 Delphi調查克朗巴赫α系數

表2 3輪Delphi咨詢的協調系數及假設檢驗

圖1 3輪Delphi調查流程及結果

2.5 形成的COS

COS由臨床有效性指標(10個)、安全性指標(6個)、營養充足性指標(9個)、其他指標(1個)4個指標域構成，共26個結局指標。臨床有效性指標：(1)總肌肉質量；(2)四肢骨骼肌質量；(3)人體總肌肉率；(4)四肢骨骼肌質量指數；(5)小腿圍；(6)握力；(7)步速；(8)簡易體能狀況量表；(9)體力活動量表；(10)日常生活能力。安全性指標：(1)產品相關總體嚴重不良事件發生率；(2)胃腸不耐受；(3)ALT；(4)AST；(5)肌酐；(6)估算GFR。營養充足性指標：(1)體重；(2)身體質量指數；(3)人體脂肪率；(4)膳食日均總能量攝入量；(5)膳食日均總蛋白質攝入量；(6)血漿清蛋白；(7)血漿前清蛋白；(8)25羥維生素D3；(9)血紅蛋白。其他指標1個為依從性。

3 討 論

本研究基于COMET手冊推薦的COS構建方法，基于循證系統評價而得出當前較為全面最佳證據與多利益相關群體共識過程，從指標重要性、可操作性、獨立性多維度出發，產出了含有26個結局指標的肌肉衰減綜合征營養功能性食品臨床評價COS。

3.1 納入的多利益相關群體具有較好的代表性

根據COS-STAD要求，COS使用者、醫療專家與患者代表是必要的利益相關群體[7-8]，參與共識過程的人數越多越好[9]。目前發表的COS研究中利益相關群體樣本量少則十余人，多則300余人[10]。本研究調查人數較為充足。因臨床上肌肉衰減綜合征診斷尚未普及，臨床診治經驗不足。本研究專家納入標準未采用“10年以上該領域工作經驗”[4]，而以“診治經驗豐富者”“相關科研經驗豐富者”為優先納入標準。3輪Delphi調查專家的Cs、Ca、Cr均在0.8左右，整體專家代表性好。考慮到患者群體年齡較大，征詢指標數量多且專業性強，本研究對其文化水平及理解能力要求較高。調查對象均具有較好的代表性，利于產出較為可靠的COS。

3.2 面對面共識會議有利于進一步優化COS

經Delphi調查后，獲得共識指標中仍有部分同質性指標。如簡易體能狀況量表和站立行走時間試驗均是評價患者活動能力的改善的指標[11]。前清蛋白在短時間能快速變化，如攝入大量蛋白質可迅速增高，營養支持1周即可觀察到前清蛋白的變化[12]。因肌肉衰減綜合征營養干預試驗常進行3個月及以上，清蛋白變化相對于前清蛋白或更具有長期療效的臨床意義。

為盡可能避免未來不必要的研究資源浪費，本研究依據COMET工作手冊[10]推薦，召開面對面共識會議對COS進一步濃縮，其在COS的研制中并非必要條件[10,13]，但面對面交流形式更利于各群體代表發表觀點與積極討論，快速有效達成共識[14]。

3.3 本COS的內涵

本研究擬構建的COS是未來肌肉衰減綜合征營養功能性食品進行臨床功效評價試驗時有必要測量的指標。經過層層篩選，不必要和相對不必要的指標被刪除。指標域的劃分參考特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范，對其安全性、營養充足性及臨床效果進行評價。

臨床有效性指標為控制或緩解適用人群特殊疾病狀態的指標，即與肌肉衰減綜合征改善最密切相關的指標。亞洲工作組診斷標準所納入的四肢骨骼肌質量指數、步速、握力3個指標均獲得共識；體能狀況、日常生活能力均與患者生活質量密切相關，也獲得最終共識。考慮到肌肉衰減綜合征患者并非全為老年患者，共識會議時專家一致認可將COS中的老年人體力活動量表修改為體力活動量表，研究者亦可使用國際體力活動量表。

安全性指標即耐受性指標也進入COS。該類營養功能性食品多以蛋白質為核心成分，與其最相關的不良反應為胃腸道反應與肝腎損傷。ALT、AST、肌酐、估算GFR作為重要的代表性指標獲得必要性認可。維持或改善適用人群營養狀況的指標構成營養充足性指標。營養狀況評價最常用的人體測量與實驗室檢查的代表性指標體重指數、清蛋白、血紅蛋白等被專家認可具有較高的評價必要性。

參考近期發表的COS研究，例如一項肋骨骨折外科固定的COS含23個結局指標[15]；一項針對預防嬰兒肥胖的喂養措施的COS含26個結局指標[16]。本研究達成共識的結局指標數量(26個)與其相近。

本研究旨在建立首個肌肉衰減綜合征營養功能性食品臨床試驗COS，調查對象積極系數均較高，參與興趣濃厚。患者群體在調查交流過程中，表達了其對肌肉力量與肌肉功能改善的迫切愿望與對效果良好的營養功能性食品的期盼。本COS的產出對規范相關營養功能性食品市場與推動相關政策制訂存在積極作用，具有一定的社會意義，也是對我國營養功能性食品臨床試驗模式的探索。推薦該領域后續的臨床試驗采納本COS中的結局指標，因未納入國際化的利益相關群體，且考慮到營養功能性食品各國定義存在差異，是否可推廣用于其他國家還有待進一步研究。

綜上所述，本研究應用Delphi調查法和共識會議通過專家與患者代表等利益相關群體的調查，構建了肌肉衰減綜合征營養功能性食品臨床評價COS。隨著肌肉衰減綜合征診斷的普及，更多的科研工作者進入本領域進行實例研究后，本COS有待進一步修訂和完善。