18位名老中醫(yī)治療胃食管反流病用藥規(guī)律研究*

鄒佳靜，彭瑤，喻斌

1 湖南中醫(yī)藥大學 湖南長沙 410208 2 湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 湖南長沙 410007

胃食管反流病（GERD）是指胃十二指腸內容物反流入食管引起燒心等癥狀，根據是否導致食管黏膜糜爛、潰瘍，分為反流性食管炎（RE）及非糜爛性反流病（NERD）[1]。目前西醫(yī)治療GERD主要運用的是抑酸藥（PPI首選）、促胃動力藥及胃粘膜保護劑等，雖能迅速緩解癥狀，但須維持治療，難治愈，且易復發(fā)。中醫(yī)藥在治療GERD方面具有其獨特優(yōu)勢。根據患者臨床表現的不同，結合病因病機，GERD屬于中醫(yī)學中“吐酸”、“食管癉”等范疇[2]。中醫(yī)治療的優(yōu)勢在于注重辨證論治，從整體出發(fā)多方面調節(jié)，在減輕患者相關臨床癥狀的同時，緩解患者焦慮情緒，降低復發(fā)率[3]。本文通過收集國家級名老中醫(yī)治療GERD的醫(yī)案，運用數據挖掘平臺對有明確療效的處方進行研究，探討名老中醫(yī)治療GERD的用藥規(guī)律。

資料與方法

1 入組標準

1.1 納入標準 所選醫(yī)案均來源于國家級名老中醫(yī)（第一、二、三、四、五批）；醫(yī)案中患者被明確診斷為GERD；必須是以中醫(yī)治療為主，醫(yī)案中的方劑須記載確切的藥物組成及用量；復診時GERD的相關臨床癥狀有所緩解或已消失。

1.2 排除標準 診斷不明確的醫(yī)案；經治療胃食管反流的相關癥狀未見緩解的醫(yī)案；未寫出具體的藥物組成及用量，僅列出方名的醫(yī)案；重復收集的醫(yī)案，僅保留1個；西醫(yī)治療或針灸治療干預較多者；醫(yī)家個人經驗方的藥物加減。

2 資料來源

通過中國知網數據庫（CNKI）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WangFang Data）等中文數據庫檢索國家級名老中醫(yī)治療GERD醫(yī)案（檢索無年代限制），手工檢索《國醫(yī)大師驗案良方》及《中國百年百名中醫(yī)臨床家》系列叢書中所有診斷為GERD的醫(yī)案。

3 數據處理

以中國中醫(yī)藥出版社2016年出版的由周楨祥，唐德才主編的《中藥學》[4]、2015年版《中國藥典》[5]以及《本草新編》[6]中記載的中藥名稱為標準對收集醫(yī)案中的中藥名稱進行規(guī)范化處理。例如將“姜半夏”“法半夏”統(tǒng)一稱為“半夏”，“烏賊骨”改為“海螵蛸”，“橘皮”改為“陳皮”等。貝母根據產地不同可分為“川貝母”“浙貝母”“土貝母”“伊貝母”，這里將其統(tǒng)稱為“貝母”。若出現像“焦三仙”之類的有多個中藥組合出現的，則將其拆分并按照參考標準規(guī)范為“山楂”“麥芽”“神曲”。

4 數據錄入及統(tǒng)計分析

運用Excel 2013建立GERD方劑數據庫，1人負責將數據錄入，另外1人負責核對，從而確保錄入數據準確無誤。頻數分析、聚類分析、關聯分析是中醫(yī)藥數據挖掘常用的方法[7-9]。用Excel 2013對錄入中藥進行頻次統(tǒng)計，并用降序對統(tǒng)計頻次進行排序；運用SPSS Statistics 21.0軟件中的Ward算法對使用頻次≥6的中藥進行聚類分析；運用SPSS Modeler 15.0軟件中的Apriori算法進行關聯分析。

結果

1 納入醫(yī)案基本情況

篩選并整理出18名醫(yī)家的32則醫(yī)案，共計61診次61方，見表1。

表1 18名醫(yī)家及醫(yī)案、診次、用方數

2 藥物頻次統(tǒng)計

納入的61份處方包含136味中藥，藥物出現頻次總和為861次，使用頻次排在前十的中藥依次為半夏、海螵蛸、陳皮、枳殼、白芍、蒲公英、黃連、茯苓、貝母、甘草，其中每味中藥最少頻次為1次，最多為43次。將使用頻次≥6的藥物進行降序排列，得到47味高頻中藥，見表2。

表2 高頻中藥分布（頻次≥6）

3 聚類分析

運用SPSS Statistics 21.0軟件對上述47味高頻中藥進行聚類分析，采用系統(tǒng)聚類法中的Ward算法，得到樹狀聚類圖，如圖1。聯系相關中醫(yī)基礎理論，結合樹狀圖規(guī)則，最終將高頻中藥分為12類，見表3。

圖1 中藥聚類分析樹狀圖

表3 聚類分析樹狀圖藥物分組

4 關聯規(guī)則

運用SPSS Modeler 15.0軟件中的Apriori算法對核心藥物進行關聯分析，分析出常用藥對。設支持度為10%，置信度為90%，最大前項數為1，得到常用藥對關聯規(guī)則10條，見表4。設支持度為20%，置信度為90%，最大前項數為2，得到3味藥藥對的8條關聯規(guī)則，見表5。設支持度為10%，置信度為90%，最大前項數為3，得到4味藥藥對的11條關聯規(guī)則，見表6。

表4 藥對關聯規(guī)則

表5 3味藥藥對關聯規(guī)則

表6 4味藥藥對關聯規(guī)則

討論

近年來，隨著社會生產力的發(fā)展，人們生活方式的改變以及生活壓力的增大，GERD的發(fā)病率有逐年增長的趨勢[10]。此病的特點是病程長難以治愈，易反復發(fā)作，嚴重影響患者的生活質量。名老中醫(yī)大多認為飲食不節(jié)、外邪侵襲、情志不調等因素損傷脾胃，或脾胃稟賦不足等因素導致胃失和降，胃氣上逆是本病發(fā)生的病因病機，但各醫(yī)家由于地域和個人學術思想不同，在處方用藥上也存在一定的差異，本研究利用數據挖掘輔助平臺對名老中醫(yī)治療GERD的方劑進行研究，挖掘名老中醫(yī)治療本病的核心用藥規(guī)律，望有助于現代臨床治療GERD。

通過對名老中醫(yī)醫(yī)案中GERD用藥頻次的分析，共得47味高頻藥物，其中高頻藥物以理氣藥（陳皮、枳殼、枳實、佛手、木香、香附、梅花、八月札、玫瑰花、娑羅子）、補虛藥（白芍、白術、太子參、黨參、甘草、麥冬、百合、北沙參）、化痰止咳平喘藥（半夏、烏賊骨、貝母、旋覆花、竹茹）為主，其次為化濕藥（豆蔻、砂仁、厚樸、佩蘭）、消食藥（麥芽、萊菔子、神曲、山楂）、利水滲濕藥（茯苓、薏苡仁、茵陳）。從結果分析得出名老中醫(yī)對于此病的主要治法有理氣法、補益法、祛痰法、祛濕法和消法。《類證治裁》云：“諸病多自肝來，以其犯中宮之土，剛性難馴[11]。”《素問·玄機原病式》云：“酸者，肝木之味也，由火盛制金，不能平木，肝木自甚，故為酸也[12]。”肝主疏泄，調暢氣機，能疏土而助運化，脾胃為氣機升降之樞紐，若氣郁傷肝，肝氣橫逆，則克脾犯胃，導致氣機郁滯，胃失和降，胃氣上逆，出現吐酸、燒心等證，故在治療GERD時名老中醫(yī)大多會用理氣藥，例如用陳皮、枳實、枳殼、木香之類，因其入脾胃經，能理氣健脾、止痛，調理脾胃之升降，佛手、香附、梅花、八月札、玫瑰花、娑羅子既入肝經，又入脾、胃經，在理氣的同時，還能疏肝解郁，從而使得肝氣調達，脾胃氣機升降相因。肝氣不和可致脅痛、腹痛，養(yǎng)血藥中的白芍能柔肝止痛，養(yǎng)血斂陰。飲食不節(jié)、外邪犯胃、情志不暢等因素損傷脾胃，或脾胃素虛，使得胃失和降，脾失健運，胃氣上逆，導致GERD的發(fā)生，名老中醫(yī)大多喜用白術、太子參、黨參、甘草之類的補氣藥健脾益氣，用麥冬、北沙參等補陰藥益胃生津。脾主運化功能失司，影響津液輸布，易致濕邪內生，GERD患者可出現脘腹痞滿，惡心欲吐、納少等癥狀，名老中醫(yī)常將化濕藥與利水滲濕藥配伍而用，白豆蔻、砂仁等芳香化濕藥辛香溫燥，芳香之品能醒脾化濕，溫燥之品能燥濕健脾，此外藥物的辛、香之性能行氣、通氣，可以消除濕邪引起的中焦脾胃氣機的郁滯，茯苓、薏苡仁等利水滲濕藥多甘淡或苦，作用趨向偏于下行，能使?jié)裥皬南露ィc化濕藥同用，能提高其療效。“脾為生痰之源”，脾虛津液不歸正化而聚濕生痰，偏于寒痰者，則選半夏、旋覆花之類燥濕化痰。若郁而化熱，偏于熱痰者，則用貝母、烏賊骨、竹茹之類清熱化痰，化痰藥與理氣藥同用，能加強化痰之功。神曲、麥芽、山楂、萊菔子之類的消食藥具有消食化積，健脾和胃之功，能消食化滯，使脾胃之氣得以恢復，另外，山楂還能行氣、活血，萊菔子能降氣化痰。

聚類分析得到12個聚類。C1組砂仁能化濕醒脾開胃，被古人稱為“醒脾調胃要藥”，豆蔻既可化濕行氣，又可開胃消食，兩者常常相須配伍，治療GERD之脾胃氣滯證及濕阻中焦證。C2組中的旋覆花、代赭石、甘草是旋覆代赭湯的重要組成藥物，旋覆代赭湯出自《傷寒論》，主治胃虛氣逆，痰濁內阻之證。旋覆花苦辛而咸能降氣、消痰、行水，代赭石苦寒，重鎮(zhèn)降逆，甘草補中益氣，扶脾胃之虛。動物實驗研究表明旋覆代赭湯通過益氣健脾，調理中焦脾胃氣機升降，從而降低食管組織AMPK含量，起到調節(jié)線粒體能量代謝的作用，進而改善食管下段括約肌的舒縮功能，減少胃和十二指腸內容物反流的發(fā)生，還能減少炎癥因子刺激，促進食管黏膜的恢復[13]。另外此組中的太子參既能補脾氣、又能養(yǎng)胃陰，麥冬益胃生津，對于GERD之胃陰不足證者，可加這兩味藥。C3組中柴胡能清解少陽之郁熱，干姜能通陽散寒，溫肺化飲，這兩味藥是柴胡桂枝干姜湯的重要組成部分。有多項研究表明柴胡桂枝干姜湯治療GERD收效甚好[14-16]。C4組中黨參健脾益肺，白術健脾益氣、燥濕利水，茯苓利水滲濕、健脾寧心，此3味藥為參苓白術散的重要組成部分，具有益氣健脾，祛濕理氣之功，重在補脾與祛濕同用，虛實并治。有研究表明PPI聯合參苓白術散能有效改善胃食管反流病中虛氣逆證患者的臨床癥狀，提高臨床治療效果[17]。C5組含有吳茱萸、黃連兩味藥，兩者同用為左金丸，具有清肝瀉火，降逆止嘔，制酸止痛之功效。張博等研究發(fā)現左金丸治療肝火犯胃證GERD能提高療效，主要是左金丸能有效調節(jié)患者自主神經功能，緩解反酸、胸骨后灼痛等癥狀[18]。若吞酸甚者，加瓦楞子能增強其制酸止痛的功效。此組中的竹茹能清熱降逆止嘔，為治胃熱嘔吐的要藥，與黃連配伍又為黃連橘皮竹茹湯的主要組成藥物，具有清胃化濕，理氣降逆之功效。《溫熱經緯》曰“此方于橘皮竹茹湯，去生姜之溫，甘草之甘，加黃連之苦寒，以降諸逆沖上之火[19]。”C6組中貝母能清熱化痰，解毒散結，海螵蛸味咸而澀，能制酸止痛，兩藥同用即為烏貝散，具有收斂止血、制酸止痛的功效。研究發(fā)現烏貝散能有效地在胃食管表面形成一層保護膜，能抑制胃酸分泌、降低胃液酸度、減少蛋白酶活性[20]。烏貝散加白及，即為烏貝及甘散的主要組成部分，能夠更好的促進傷口黏膜的愈合。C7組中玫瑰花、娑羅子、木香疏肝理氣，《醫(yī)林纂要》中記載蒲公英“補脾和胃，瀉火，通乳汁，治噎膈。”黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，蒲公英與黃芩同用，能增強通利清滯的功效，白芍歸肝、脾經，能柔肝止痛，此組藥物體現出理氣、清熱的治法，用于治療GERD中屬肝胃郁熱證者。C8組是理氣藥與化濕藥配伍，陳皮、枳殼、佛手理氣健脾，佩蘭芳香化濕，醒脾開胃，此兩類藥同用相得益彰，增強理氣健脾化濕效果。C9組中八月札、枳實疏肝理氣，郁金、茵陳疏肝利膽，北沙參益胃生津，體現健脾益胃與疏肝理氣相聯合的治療特點。C10組中山楂、神曲為消食藥，有消食化滯和胃之功，此外山楂還能行氣活血，香附行氣解郁，活血止痛，延胡索行氣活血，由此可見此組藥組重在行氣活血。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》提出“初病在經，久病入絡”、“初為氣結在經，久則血傷入絡”這一理論思想[21]，GERD患者往往病程較長，反復發(fā)作，氣虛、氣郁等因素均能導致血瘀，對于病程較長的GERD患者加用行氣活血藥是將這一理論思想運用于臨床的具體體現。C11組中百合養(yǎng)陰，梅花理氣，麥芽消食導滯，是補益、理氣、消法三種治法的配合使用。C12組中薏苡仁利水滲濕，還能健脾，半夏燥濕化痰，蘇梗能寬中行氣，和胃止嘔，這三味藥同用，能祛除中焦之痰濕氣滯，加仙鶴草，能收斂止血且健胃補虛。

關聯規(guī)則分析得出的藥對規(guī)則、3味藥藥對規(guī)則、4味藥藥對規(guī)則對于臨床藥物的加減具有指導意義。在藥對關聯規(guī)則中以“海螵蛸→貝母”、“半夏→貝母”這兩組藥對的支持度最高，支持度為36.066%，置信度為90.099%；3味藥藥對關聯規(guī)則支持度以“海螵蛸→貝母+半夏”為最高；4味藥藥對關聯規(guī)則以“半夏→貝母+茯苓+海螵蛸”支持度最高，其次為“海螵蛸→貝母+茯苓+半夏”。體現出名老中醫(yī)治療GERD常用核心藥物為化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、收斂固澀藥之間的配伍結合使用。海螵蛸與貝母同用即為“烏貝散”，具有制酸止痛、收斂止血之功。半夏燥濕化痰，常與利水滲濕之茯苓相配伍使用，能增加其燥濕化痰之功效。根據關聯法則分析結果顯示海螵蛸、貝母、半夏、茯苓4味藥構成了治療GERD的基本方。

本研究發(fā)現名老中醫(yī)大多認為GERD的發(fā)生以脾胃虛弱為本，肝郁、氣滯、濕阻、痰結、食滯、血瘀為其標，在治療上多以疏肝理氣、健脾化濕、制酸止痛、消食導滯為治法。通過頻數分析、聚類分析、關聯法則分析對名老中醫(yī)治療GERD的處方用藥進行了較為全面的分析，望本次研究的結果能為臨床探索治療GERD提供啟示，但本次收集的醫(yī)案數量有限，所得結論仍需要臨床的檢驗。