復方斑蝥膠囊改善晚期結直腸癌化療后疲乏臨床價值*

李道生，曾祥勝，王逸飛，陳敏杰

江西省九江市第一人民醫院 江西九江 332000

結直腸癌是全球常見惡性腫瘤之一，據統計2018年結直腸癌的新發病例數為1，849，518例，已成為全球第二大致死性惡性腫瘤。腫瘤相關疲乏（cancer related fatigue，CRF）則是一種與腫瘤或者腫瘤治療相關，可擾亂機體正常生理功能的非同尋常的、持久的、主觀勞累感，可嚴重影響患者的心理狀態和生活質量。已有很多研究證實復方斑蝥膠囊與放化療聯合具有明顯協同抗腫瘤作用，但是其在改善腫瘤相關疲乏中的研究報道較少。本研究旨在于既往復方斑蝥膠囊研究基礎上，通過隨機對照實驗來探討復方斑蝥膠囊對晚期結直腸癌化療后疲乏的影響。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準 ①結直腸癌診斷標準[1]：采用2016年頒布的第8版WHO消化系統腫瘤病理診斷分類標準；②結直腸癌的TNM分期標準[2]：采用2017年頒布的第8版UICC/AJCC分期系統。③腫瘤疲勞相關診斷標準[3]：ICD-10（1998修訂版）。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 符合第十次國際疾病分類（修訂）會議ICD-10關于癌因性疲乏（Cancer-related Fatigue，CRF）的常規性診斷標準[1]；經病理學診斷TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期的結直腸癌患者，并完成相關方案化療； KPS評分＞70 分，無語言溝通障礙；患者年齡20-80周歲；自愿加入研究對象；患者同意簽署知情同意書；預計生存周期≥6個月。

1.2.2 排除標準 不按醫囑服藥者；不符合納入標準任意一項者；治療過程中由于各種外在內在原因而被迫中斷不能繼續接受治療者；不愿加入合作者。

2 一般資料

選擇2020年9月-2021年9月九江市第一人民醫院確診為晚期直腸癌患者116例，依照數字表法隨機分為兩組，治療組和對照組，每組各58例患者。其中治療組男40例，女18例；平均年齡（60.2±8.13）歲；平均病程（2.6±1.2）年。對照組男41例，女17例；平均年齡（61.8±8.21）歲；平均病程（2.3±1.6）年。2組患者的一般情況在統計學檢驗后，顯示無顯著性差異，無統計學意義（P＞0.05），具可比價值。

4 治療方法

4.1 對照組 根據2020 CSCO指南推薦的晚期直腸癌治療方案[4]，選取標準化療±靶向治療，具體根據患者基因型狀態[5]、自身狀況及意愿選取FOLFIRI（氟尿嘧啶＋伊立替康）±靶向藥，FOLFOX（氟尿嘧啶＋奧沙利鉑）±靶向藥，CapeOx（卡培他濱＋奧沙利鉑）±靶向藥等方案。同時給予護肝、護胃、止吐、補液等系統治療。

4.2 治療組 在對照組的基礎上加用復方斑蝥膠囊（貴州益佰制藥股份有限公司生產，國藥準字號Z52020238，0.25g），每日2次，每次0.75g，連續使用3個化療周期。

5 觀察指標

5.1 臨床療效 按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中氣虛證及血虛證診斷標準來制定本病的中醫癥狀評分標準，以完善相關臨床癥狀標準的評分體系。以出現明顯緩解的主證為顯效；未見明顯緩解的主證，而緩解出現明顯的為兼證時則視為有效；均未發生明顯緩解的主證及兼證時則為無效。

5.2 疲乏狀態 本研究采用piper疲乏量表[6]對組內治療前后的患者的化療后疲乏狀態進行系統評估。主要從感覺、認知、情緒、行為等4方面進行評價，主要觀測患者的主觀疲勞感。該量表總共含有22項參考條目，每項在0分（無疲乏）至10分（最嚴重）間。最終的疲勞分值等于總分除以22所得的結果。分值越高代表患者疲乏狀態越為嚴重。根據得分可將疲乏程度相應的分成3個等級，無疲乏狀態或輕度疲乏：0-3 分；中度疲乏：4-6 分；重度疲乏≥7分。

6 統計學方法

采用SPSS21.0統計學軟件進行數據統計分析，計數資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；其中計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗統計表示，P＜0.05，差異有統計學意義。

結果

1 2組干預前后疲乏評分比較

2組治療前的疲乏程度比較統計，差異無統計學意義（P＞0.05）。2組治療后治療組疲乏評分明顯低于對照組（P＜0.01），差異有統計學意義。見表1。

表1 2組干預后中醫癥狀療效比較

表1 2組干預前后疲乏評分比較（±s）

表1 2組干預前后疲乏評分比較（±s）

注：與對照組干預后比較， *P＜0.05。

組別 例數 干預前 干預后對照組 58152.3±12.1121.2±14.2治療組 58153.7±11.268.5±22.6*

2 2組干預后中醫癥狀療效比較

治療組總有效率明顯優于對照組，P＜0.05，差異有統計學意義。見表2。

討論

近年隨著常規院內化療在結直腸癌治療[9]中的廣泛應用，化療后疲乏已經成為臨床中阻礙腫瘤患者正常生活的首要癥狀。2012年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）曾將癌因性疲乏（CRF）定義為[8]：患者可連續性痛苦地主觀感覺身體、情感和自我認知狀態的明顯疲勞，與腫瘤或腫瘤治療相關度密切，而關于近期活動度多少則與之不成直觀比例。有20%～30%的結直腸癌患者的確診發現時已為晚期，已失去了手術的最佳時機，化療作為晚期結直腸癌的主要治療手段之一，可以有效明顯延長患者的生存期和生活質量。

相關研究證實腫瘤患者在接受化療、放療或者免疫治療[10]后，約90%左右的人會出現CRF。關于CRF機制目前仍不是十分明確，目前的廣泛解釋有：病毒微生物感染、免疫異常、乙酰肉毒堿代謝異常和內分泌神經遞質[11]異常等原因。對CRF的治療也逐漸提上日程，但關于CRF的治療仍缺乏相關特效藥，這是臨床上亟需解決的典型問題。

我國著名漢代醫家張仲景曾在《金匱要略》虛勞篇中明確提出五臟氣血的虛損成勞的說法，并提出治療上要十分重視補益脾腎。明·汪綺石亦在《理虛元鑒》[12]中曰：“治虛有三，肺、脾、腎是其本也。肺乃五臟之本，脾乃百骸之母，腎乃性命之根，治肺、治脾、治腎，乃治虛之道畢矣。”現代中醫大家也多認為化療后患者以氣血兩虛、氣陰兩虛為多見。“氣血陰陽失衡，臟腑功能紊亂”[13]是其主要病機，虛證多，實證少，亦可兼夾痰、瘀、濕。

近年來中醫藥治療CRF的證據逐漸增多。[14]本研究結果表明，采用復方斑蝥膠囊聯合化療方案治療晚期結直腸癌患者的效果顯著，可使化療不良反應明顯減輕，提高生活質量。斑蝥素是斑蝥的主要成分，能有效阻礙腫瘤細胞的大量合成DNA及RNA，對增加白細胞、抗炎、抗病毒的效能也有一定積極作用。復方斑蝥膠囊的主要成分還包含人參、刺五加、半枝蓮、黃芪等。刺五加、人參和黃芪等補益作用[13]明顯，半枝蓮、斑蝥活血化瘀、解毒消腫作用顯著。半枝蓮的解熱、抗癌、護肝、調節免疫力等功效顯著；人參的清熱生津、補氣養陰之功也可明顯增強機體免疫力對有效抑制腫瘤細胞生長作用明顯；黃芪的益氣健脾、補氣升陽之功效作用明顯；刺五加則可祛風濕、強筋骨，有效抑制腫瘤的復發和轉移。

綜上，復方斑蝥膠囊聯合各種化療方案的采用對治療晚期結直腸癌患者的化療后疲乏效果確切，對減輕化療不良反應作用明顯，可明顯提高患者的生活質量，臨床中值得廣泛推廣。