伴黏液性上皮分化的卵巢高鈣血癥型小細胞癌1例

尹曉娜，袁 軍，陳 豪

患者女性，26歲，因發現盆腔包塊5天于2016年6月入院就診。婦科檢查示盆腔可觸及直徑約12 cm質硬包塊，邊界不清，有觸痛。B超示子宮正常大小，右側附件區見128 mm×112 mm×110 mm混合性回聲，邊界尚清。實驗室檢查：血鈣濃度3.67 mmol/L (2.08～2.60 mmol/L)。行腹腔鏡下右側附件腫瘤切除術。術后輔助放、化療3個療程，隨訪至2020年1月未見腫瘤復發或轉移。

病理檢查眼觀：右側卵巢見腫物大小14 cm×12 cm×9 cm，切面質中，灰白、灰紅色，囊實性，囊直徑約1.5 cm。鏡檢：鏡下腫瘤呈囊實性，實性區(約85%)瘤細胞呈彌漫片狀、小梁狀排列，其間夾雜大小不等的微囊或濾泡樣結構，囊內常見嗜酸性分泌物(圖1、2)；瘤細胞較小而一致，胞質稀少弱嗜酸性，核質比高；核圓形、卵圓形，略偏位；核膜清晰，染色質空泡狀，可見小核仁，核分裂象活躍(28個/10 HPF)(圖3)。實性區逐漸過渡為囊性，后者約占15%，囊腫被覆為子宮頸管樣黏液高柱狀上皮，核形態溫和(圖4)。腫瘤間質血管較豐富，片狀可見凝固性壞死。免疫表型：瘤細胞SMARCA4/BRG1表達缺失(圖5)，實性區瘤細胞彌漫表達WT1(圖6)、CD99、p53，局灶表達PAX8、Calretinin和EMA，散在表達CK；腫瘤細胞INI-1表達無缺失，Ki-67增殖指數約40%；其余標志物均陰性。囊性區黏液柱狀上皮彌漫表達CDX2、CK、CK7、ER及PR，局灶表達CK20。SMARCA4/BRG1和INI-1表達黏液上皮均未丟失，其余標志物均陰性。

病理診斷：卵巢高鈣型小細胞癌伴黏液上皮分化。

討論卵巢高鈣型小細胞癌通常發生于40歲以下女性，發病高峰年齡為18～30歲，臨床表現非特異性(腹部或盆腔腫物)，術前檢查約2/3患者表現為高鈣血癥[1]。腫瘤總體預后差，早期腫瘤存活率約33%，進展期腫瘤大多數在2年內死于該疾病[1-2]。

瘤體通常較大，平均直徑約15 cm；切面實性為主常伴不同程度的囊性變，有出血、壞死。鏡下腫瘤以實性彌漫片狀生長為主，常伴不同程度的巢、索狀或梁狀結構，約80%的病例可見特征性的擴張濾泡樣結構，內容嗜酸性或嗜堿性分泌物[2]。瘤細胞相對均一，大小相對較一致，胞質稀少而染色質深，核分裂象活躍，常見壞死。約50%的腫瘤可見比例不等的大細胞分布，大細胞胞質豐富嗜酸性，核偏位，染色質空泡狀伴明顯的核仁，狀似橫紋肌樣細胞，當腫瘤完全或大部分由這些細胞組成時，稱為大細胞亞型卵巢高鈣型小細胞癌[2]。其它較少見的形態學特征包括局灶的梭形細胞、多核細胞以及透明胞質[3]。約12%的卵巢高鈣型小細胞癌中可見被覆黏液柱狀上皮的囊腫或腺體形成，局灶或彌漫分布于腫瘤內，腺上皮表現從溫和的黏液高柱狀細胞到惡性的印戒細胞樣細胞不等[2]。

免疫組化染色證實卵巢高鈣型小細胞癌具有多重的分化屬性，瘤細胞一般彌漫核表達WT1和p53，局灶或散在表達Calretinin、EMA、CK及CD10，少數可表達神經內分泌標志物和CD99，其余標志物一般陰性[1-3]。新近發現卵巢高鈣型小細胞癌存在高度特征性的SMARCA4基因失活突變[1]，該基因編碼的蛋白BRG1免疫組化表達缺失，可作為診斷和鑒別診斷卵巢高鈣型小細胞癌高度敏感性和特異性的標志物[4]。

鑒別診斷：(1)黏液性囊性腫瘤伴肉瘤樣附壁結節，以黏液性囊性腫瘤為腫瘤主體，附壁結節小，界限清楚，組織學多數類似于富于巨細胞的間變性癌，包括多形性和非典型梭形細胞以及破骨樣巨細胞等[2-3]。(2)支持-間質細胞腫瘤伴異源性腸上皮分化，約20%可見腸上皮分化，大多數為胃腸型上皮，此時的支持-間質細胞腫瘤幾乎總是中～低分化，存在中空或實性小管、性索樣結構以及間質細胞，或出現局灶典型的高分化灶，符合支持-間質細胞腫瘤的診斷。免疫組化染色顯示支持-間質細胞腫瘤幾乎一致性的不表達EMA[3]。(3)腺肉瘤，良性腺體通常為漿液性或子宮內膜樣腺體，肉瘤樣成分常呈袖套樣圍繞腺體生長，組織學以梭形細胞肉瘤為主，伴或不伴異源性肉瘤分化[3]。