EBV陽性小B細胞非霍奇金淋巴瘤的研究進展

李小菊，李 昱，周凡琳，張 徽

1964年EBV首次由Epstein等[1]將非洲兒童Burkitt淋巴瘤細胞通過體外懸浮培養而建株，并在建株細胞涂片中用電鏡觀察到皰疹病毒顆粒而得名。EBV的感染傳播通常是經口接觸，如母親咀嚼嬰兒食物、共用餐具或者接吻；還可以通過性傳播、輸血、器官或骨髓移植。眾多研究表明，約一半的5歲以下兒童和超過90%的成人有血清學EBV感染，多數患者在童年或青春期獲得適應免疫力，無癥狀表現[2-3]。EBV可導致多種惡性腫瘤的發生，與多種淋巴瘤密切相關，尤其是B細胞譜系淋巴瘤。小B細胞非霍奇金淋巴瘤是由中、小B淋巴細胞構成的腫瘤，包括濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(small lymphocyte lymphoma, SLL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)、邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)、淋巴漿細胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL)等。患者以中老年發病多見，臨床進展緩慢，多呈惰性，但可向侵襲性淋巴瘤轉化，治療后可緩解，但難以治愈。其臨床表現、免疫表型以及遺傳學上有差異[4]。目前，EBV相關的大B細胞淋巴瘤報道較多。本文總結國內外相關文獻，將EBV陽性小B細胞非霍奇金淋巴瘤臨床病理特征的研究進展進行綜述。

1 EBV陽性FL

數據庫顯示免疫抑制(醫源性和自身免疫抑制)或先天性免疫缺陷、移植以及年齡相關衰老，可能是EBV相關FL發生的原因[5,6-8]。FL是一種較常見的惰性非霍奇金淋巴瘤，來源于淋巴結的生發中心，常見于中老年人。形態學特點主要是濾泡中心細胞和中心母細胞增生，多為濾泡樣生長方式，也可有彌漫區域。根據中心母細胞數量將其分為3級(1級0～5個/HPF，2級6～15個/HPF，3級>15個/HPF)。其主要表達成熟B細胞免疫表型，如CD19、CD20、CD79a、CD10等。有研究發現CD5陽性的FL預后稍差[9]。有文獻報道EBV陽性病例定義為每0.5 cm2中有10個以上EBER陽性腫瘤細胞核[10]。2001年Orlandi等[5]首次報道與EBV相關的FL，實驗發現1例FL經多種傳統化療(BACOP、C-MOPP、CVP)后導致免疫抑制，可能出現未控制的EBV潛伏感染再激活，轉變為具有侵襲性的EBV陽性非霍奇金淋巴瘤(彌漫大B細胞淋巴瘤)；該例出現脾臟多發壞死。2011年Koreishi等[6]報道1例同時發生FL、卡波西肉瘤、Castleman病(HIV陰性合并EBV和HHV-8感染)的患者，出現廣泛鎖骨上、胸廓、腹部和盆腔淋巴結腫大及輕度肝脾腫大，并有多種并發癥，預后差。根據Mackrides等[7]的報道，EBV陽性FL發病率為2.6%(10/382)，平均年齡56歲(31～83歲)，與EBV陰性患者的平均年齡差異有顯著性；其中EBV感染為潛伏期Ⅱ或Ⅲ型。EBV陽性與EBV陰性的FL患者在臨床表現、形態學及免疫表型上類似，難以鑒別。研究發現EBV陽性區與CD30陽性區類似，均呈過表達。Mackrides等[7]回顧性分析7例患者不同時間活檢結果，均顯示疾病的分級進展；5例FL(2例為低級別FL)進展為彌漫大B細胞淋巴瘤，2例低級別FL進展為高級別FL。雖然EBV陽性FL發病率低，但其預示著疾病具有侵襲性和向彌漫大B細胞淋巴瘤或者更高級別轉化的可能，提示EBER可以作為常規檢測；但其并未分析EBV潛伏感染與FL發生、發展的關系。因此，需積累更多病例進一步分析EBV陽性FL的發病率，以及更多的前瞻性研究EBV在較低級別FL的意義及臨床預后。

2 EBV陽性CLL/SLL

有研究發現EBV陽性CLL/SLL的發生可能是氟達拉濱和其他藥物的聯合使用導致長期T淋巴細胞減少，然后激活潛在的EBV感染所致[11]。CLL/SLL是一種成熟B細胞克隆增殖性腫瘤，多數為惰性腫瘤，好發于老人，主要由中、小細胞構成。臨床表現為白血病時稱為CLL，而以髓外受累如淋巴結腫大為主要表現時稱為SLL。因此，CLL和SLL是同一種疾病的不同表現。CLL/SLL可伴有漿細胞分化，也可出現高度惡性轉化細胞(包括免疫母細胞樣細胞、中心母細胞樣細胞和RS樣細胞)。CLL/SLL典型的免疫表型為CD20、CD22、CD23及CD79a弱表達，經典型CLL還可異常表達T細胞標記CD5和CD43，但CD10、Cyclin D1均陰性[12]。約77.8%的CLL/SLL患者存在細胞遺傳學的異常[13]。CLL/SLL雖然是惰性淋巴瘤，但也可以向霍奇金淋巴瘤(以經典型及混合型常見)或漿母細胞淋巴瘤進展。有研究報道EBV感染在轉化中起介導作用[14-18]。1992年Momose等[14]報道13例具有RS樣細胞的CLL/SLL在EBV介導下可能轉化為霍奇金淋巴瘤，結果顯示13例中有3例在首次診斷中發現RS樣細胞；有4例在未出現RS樣細胞前為低級別淋巴組織增生性病變。13例中有12例RS樣細胞經原位雜交發現含有EBV RNA，但周圍腫瘤樣淋巴細胞的EBV RNA均陰性；有2例RS樣細胞均表達CD20和CD15，其余只表達兩者之一。在CD15陽性病例中，有3例顯示繼發性播散性霍奇金淋巴瘤。在12例EBV陽性患者中，RS樣細胞均表達EBV潛伏蛋白-1，提示EBV感染可能是CLL/SLL中RS樣細胞發生的關鍵致病因素。1997年Petrella等[15]報道2例無免疫抑制的CLL/SLL轉化為霍奇金淋巴瘤，經免疫組化及原位雜交檢測RS樣細胞中EBV陽性，因此更進一步證明EBV與CLL/SLL轉化為霍奇金淋巴瘤有關。2006年Tsimberidou等[16]報道32例CLL/SLL進行骨髓EBV RNA檢測，結果發現有12例含有EBV RNA(有9例僅有散在粒細胞或淋巴細胞觀察到EBV RNA)。該研究發現Rai 2-4期的患者EBV RNA檢測率高于Rai 0-1期，說明可識別的EBV RNA在Rai晚期患者中更為常見。EBV陽性患者的乳酸脫氫酶(LDH)水平較高以及有生存期縮短的趨勢。因此，需積累更多病例去評估EBV在CLL/SLL中的預后價值及作用。

3 EBV陽性MZL

文獻報道EBV陽性MZL的發病因素與移植可能有關聯[19-25]。MZL包括結內MZL、結外黏膜相關淋巴組織淋巴瘤以及脾MZL；主要由邊緣區細胞、單核細胞樣B細胞、小淋巴細胞、漿細胞以及轉化大細胞組成。三者在臨床特征及病理組織學方面均有差異，免疫組化表達成熟B細胞免疫表型，無特征性免疫表型及遺傳學異常。近年有文獻報道在移植后出現單形性EBV陽性MZL，尤其是結外黏膜相關淋巴組織淋巴瘤，較少在其他形式的免疫缺陷中發生。2018年Gong等[19]發現10例EBV陽性MZL，9例發生在結外，1例發生在結內。2例出現在實體器官移植后，其他包括免疫抑制前的化療以及先天性免疫缺陷。形態學特征：1例結內患者表現為單核樣細胞結節，細胞核圓形到橢圓形，染色質緊密，胞質染色淺，結節周圍有殘留的皮質旁T細胞，缺乏正常濾泡結構。9例結外患者均表現為更明顯的漿細胞樣分化，一般與鄰近區域的小淋巴細胞(6例)或單核樣細胞(3例)組成的細胞片或聚集有關。9例結外患者中有7例具有兩相模式：漿細胞樣細胞與鄰近的小淋巴細胞或單核樣細胞分離；其余2例結外患者則表現為漿細胞樣成分和小淋巴細胞成分混合，呈多形性細胞成分。10例EBV陽性MZL均具有其他B細胞成分，多為單核樣細胞或小淋巴細胞；未顯示壞死或明顯凋亡活性。文獻報道移植后相關的EBV陽性MZL通常對免疫抑制減弱有反應[20-21，26]，對EBV陽性MZL的診斷至關重要，未來仍需積累數據進一步分析EBV陽性MZL的臨床病理學特征。

4 EBV陽性MCL

目前與EBV相關的MCL文獻報道較少，多為個案報道。國內文獻分別于2007、2012年報道成功建立了SP49/EBV、SP53/EBVMCL株[27-28]，可成為研究體內EBV潛伏感染的良好模型。2007年Higuchi等[29]報道1例傳染性單核細胞增多癥(infection mononucleosis, IM)患者發展為EBV陽性MCL(母細胞型)，預后差，中位生存期1～2年，患者有蚊蟲叮咬史。除此例外，還有3例文獻報道診斷MCL也有蚊蟲叮咬史[30-32]，在淋巴瘤細胞中均檢測到EBV。EBV是IM的典型病原，有時與慢性活動性EBV感染有關[33]。2003年Terasawa等[34]報道1例MCL，時隔8年出現EBV感染(此前并未感染EBV)，轉化為侵襲性彌漫大B細胞淋巴瘤。現有文獻多為個案報道，還需積累更多數據進一步分析EBV陽性MCL的特征。

5 結語及展望

各類型的EBV陽性小B細胞非霍奇金淋巴瘤在發病因素、臨床表現、病理組織學特征、免疫表型以及遺傳學上均有差異，但其發病因素可能與醫源性免疫抑制以及移植關系密切。EBV陽性小B細胞淋巴瘤的發病率低，缺乏大樣本報道。研究發現小B細胞非霍奇金淋巴瘤疾病的發生、進展及轉化與EBV感染有關。由于各類型的EBV陽性小B細胞淋巴瘤報道少見，尤其是EBV陽性MCL缺乏大數據篩查，因此單個報道的獨立病例可能存在偏差，不具有較強的代表性。所以在未來的研究中可以累積病例進一步分析EBV陽性MCL的臨床病理學特征。