重組人促紅細(xì)胞生成素使用劑量與自體動靜脈內(nèi)瘺晚期失功的相關(guān)性分析

桂巧巧 何云 吳瑩 曹丹 沈趙楠

慢性腎臟病（CKD）作為全球主要的公共衛(wèi)生問題受到越來越多的關(guān)注[1]。根據(jù)腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南（Kidney Disease Outcome Quality Initiative，KDOQI），建立自體動靜脈內(nèi)瘺（AVF）是終末期腎臟病患者進(jìn)行血液透析的首選方式。血透通路的通暢性對于慢性血液透析患者的治療至關(guān)重要。AVF失功最常見的原因是狹窄和血栓[2-3]，晚期AVF失功的時間通常定義為三個月之后[4]。研究發(fā)現(xiàn)，AVF狹窄是AVF失功的主要原因，而內(nèi)瘺相關(guān)血管內(nèi)膜異常增生是導(dǎo)致AVF狹窄的關(guān)鍵[5-6]。目前關(guān)于血管內(nèi)膜增生導(dǎo)致狹窄和/或血栓形成的機(jī)制尚不清楚[7-8]。

重組人促紅細(xì)胞生成素（Reconbinate erythropoietin，EPO）在臨床上廣泛用于治療慢性腎臟病引起的貧血。近年來國內(nèi)外的研究顯示EPO與高血壓和心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[4-5]。一些研究發(fā)現(xiàn)EPO可以刺激血管平滑肌細(xì)胞并誘發(fā)新生內(nèi)膜增生，最終導(dǎo)致內(nèi)膜增厚和管腔狹窄[9-10]。然而，在維持性血液透析患者中關(guān)于EPO在晚期AVF失功過程中的作用尚無定論。本研究旨在探討EPO治療與血液透析患者AVF晚期失功的關(guān)系。

對象與方法

1 研究對象 選取2012年1月～2019年6月，在我院規(guī)律維持性血液透析患者53例，男性44例，女性9例，年齡25～82歲，平均年齡（57.2±13.4）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲；②AVF是患者唯一的血管通路，并規(guī)律使用此通路透析；③每周透析3次，每次透析時間4 h；④手術(shù)方式均為腕部橈動脈-頭靜脈自體內(nèi)瘺；⑤臨床資料完整。其中失功組20例，通暢組33例。失功組納入條件：①AVF成功使用3個月以上；②經(jīng)血管彩超或血管造影明確內(nèi)瘺狹窄＞50%；③透析時血流量小于200 mL/min；④接受了內(nèi)瘺重建或經(jīng)皮介入手術(shù)明確存在內(nèi)瘺狹窄的患者。通暢組納入條件：順利使用AVF透析12個月以上的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①AVF不是患者的唯一血管通路；②年齡小于或等于18歲；③患者既往有冠心病、腦梗死、惡性腫瘤、風(fēng)濕結(jié)締組織病病史；④合并局部或全身嚴(yán)重感染，凝血功能障礙者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥患者依從性差，臨床資料不完整者。

2 一般資料及相關(guān)觀察指標(biāo) 收集患者資料，內(nèi)容包括性別、年齡、吸煙史、原發(fā)病、血壓等。生化指標(biāo)：所有受檢者禁食8 h后清晨空腹采靜脈血5 mL，1 000 r/min離心15 min，分離血清，采用日立全自動生化分析儀測定血紅蛋白（HGB）、血肌酐（Cr）、血尿酸（SUA）、白蛋白（ALB）、血鈣（Ca）、血磷（P）、全段甲狀旁腺激素（iPTH）。

每周重組人促紅素使用劑量根據(jù)血透記錄單回顧性收集，失功組收集從第一次使用AVF治療開始至AVF失功的平均劑量；通暢組收集從第一次使用AVF治療后至少12個月以上的平均劑量。

3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用方差分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。建立Logistic回歸模型，分析與AVF通暢性相關(guān)的因素。P＜0. 05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者一般情況比較 晚期內(nèi)瘺失功組患者與通暢組患者相比，平均年齡更大，收縮壓水平更高，合并糖尿病更多，營養(yǎng)狀態(tài)較差，氯吡格雷服用比例更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）；而性別、吸煙史及低分子肝素劑量在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1，表2）。

表2 服藥情況

2 失功組與通暢組相關(guān)指標(biāo)比較 內(nèi)瘺失功組的透析充分性較通暢組低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，見表1）；內(nèi)瘺失功組每周使用的促紅素劑量明顯高于通暢組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，見表1）。兩組患者的血紅蛋白、血小板、血鈣、血磷、iPTH等指標(biāo)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 臨床資料比較

3 Logistics回歸分析 單因素logistics回歸分析顯示合并糖尿病及每周促紅素劑量的增加是AVF失功的危險因素（見表3）。多因素logistics回歸分析明確顯示了重組人促紅細(xì)胞生成素是增加AVF失功的獨(dú)立危險因素（OR=1.10，1.03～1.17），隨著促紅素劑量的增加，發(fā)生AVF失功風(fēng)險更高。

表3 單因素logistics回歸分析

討 論

血液透析是治療尿毒癥的主要方式，隨著尿毒癥患者的增加，血液透析應(yīng)用越來越廣泛，血管通路作為血液透析的生命線也受到專家學(xué)者越來越多的重視和關(guān)注。中心靜脈導(dǎo)管容易發(fā)生感染、血栓等并發(fā)癥，透析血流量差，僅能作為臨時過渡應(yīng)用于尿毒癥患者[11]。AVF相對于中心靜脈導(dǎo)管血流量更好，并發(fā)癥更少，且使用壽命更長，是目前臨床血液透析病人的首選血管通路。雖然AVF是首選血管通路，但研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性AVF失功的概率為40%。另有研究顯示，AVF的兩年通暢率為65%，4年通暢率降為48%[12]。AVF失功與很多因素有關(guān)，如低血壓、糖尿病、低蛋白血癥、缺氧、炎癥、抗心磷脂抗體、剪切力等[13-14]。早期動靜脈內(nèi)瘺失功往往發(fā)生于手術(shù)后24 h內(nèi)或手術(shù)后1～8周內(nèi)，其主要原因是技術(shù)不足或與患者自身解剖結(jié)構(gòu)差異有關(guān)。晚期動靜脈內(nèi)瘺失功在臨床上更為多見，主要與血栓形成或血管狹窄有密切關(guān)系。然而，關(guān)于EPO與AVF失功相關(guān)性的研究十分有限。Grandaliano GRANDALIANO等人進(jìn)行的一項5年病例回顧性研究顯示，AVF失功患者每周EPO劑量高于對照組[15]。ROOZBEH等人進(jìn)行的另一項研究報道提示EPO治療影響AVF長期通暢性（RR=10.92，P=0.021），但缺乏對照組，亦沒有給出具體的EPO劑量[16]。而另一項為期3年的前瞻性研究納入了16名接受EPO治療的維持性血液透析患者和14名接受安慰劑治療的維持性血液透析患者，結(jié)果顯示EPO治療與AVF失功沒有相關(guān)性[17]。我們研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)瘺失功組每周使用的促紅素劑量明顯高于通暢組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示高劑量EPO可能是AVF晚期發(fā)生功能障礙的危險因素。同時，本研究還進(jìn)一步分析了EPO劑量效應(yīng)，合理地假設(shè)EPO劑量可能是AVF功能障礙的一個危險因素。

根據(jù)已有的研究結(jié)果，推測促紅素影響AVF失功的可能機(jī)制如下：①動物實驗中觀察到EPO加速平滑肌細(xì)胞贈生，影響血管新生內(nèi)膜增生[18]；②有研究發(fā)現(xiàn)，EPO可通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子表達(dá)的調(diào)控，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生[19]；③EPO可以刺激血小板增生及活性增高。一項隨機(jī)對照試驗中，STOHLAWETZ等人發(fā)現(xiàn)EPO治療可增強(qiáng)健康志愿者血小板的聚集活性，也能增加尿毒癥患者造血祖細(xì)胞數(shù)量及血小板的聚集功能[20]。內(nèi)膜過度增生所致的狹窄和血栓形成均是造成內(nèi)瘺失功的主要原因。

同時相關(guān)研究顯示，EPO抵抗與患者營養(yǎng)或炎癥狀態(tài)有關(guān)。這一類病人通常需要更高劑量的EPO治療，血紅蛋白才能達(dá)到目標(biāo)水平。血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)時需要機(jī)體提供營養(yǎng)，血清白蛋白則能反應(yīng)機(jī)體營養(yǎng)狀況[21]。內(nèi)皮細(xì)胞再生不及時，會激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，容易發(fā)生內(nèi)瘺失功。營養(yǎng)狀況的改善也會引起血液高凝狀態(tài)，加劇內(nèi)瘺失功[22]。我們的研究發(fā)現(xiàn)AVF晚期失功組患者的白蛋白水平高于對照組，與既往研究結(jié)果一致。

年齡和糖尿病被證實是多種疾病狀態(tài)的危險因素，但年齡和糖尿病對AVF通暢性的影響仍然存在爭議。既往研究顯示，糖尿病患者內(nèi)瘺失功發(fā)生率更高[23-24]。但FARBER等[25]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)瘺失功與糖尿病無明顯關(guān)聯(lián)。本文研究顯示，AVF晚期失功組糖尿病患者比例更大，表明糖尿病與內(nèi)瘺失功有關(guān)聯(lián)。這是由于糖尿病患者長期的高血糖狀態(tài)對動靜脈血管內(nèi)皮造成損傷，增強(qiáng)了血小板活性，進(jìn)而過氧化物沉積，誘導(dǎo)血管內(nèi)膜增生或重建，從而發(fā)生內(nèi)瘺栓塞或狹窄。但這種損傷需要較長時間，所以糖尿病可影響內(nèi)瘺的遠(yuǎn)期功能，與我們的研究結(jié)果一致。

本項研究也有幾個局限性。首先這是一項小型的單中心回顧性橫斷面研究，我們無法通過客觀的方法評估AVF啟動使用的成熟程度，如通路流量、血管距皮膚表面深度或內(nèi)瘺直徑。其次我們的研究沒有進(jìn)一步探討內(nèi)膜增生的病理生理學(xué)機(jī)制。

本研究發(fā)現(xiàn)高劑量EPO是血液透析病人動靜脈內(nèi)瘺晚期失功的危險因素，且動靜脈內(nèi)瘺失功與年齡、合并糖尿病以及營養(yǎng)狀態(tài)不佳均有一定的相關(guān)性。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，實驗結(jié)果可能存在偏倚，具有一定局限性。因此需要更多的前瞻性、大規(guī)模的多中心研究以進(jìn)一步評估EPO對晚期AVF通暢性的影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突