血漿NGAL和BNP水平對急性腎功能損害患者腎功能恢復的預測作用研究

徐敏 張繼波 余建峰 劉浩 金晟 龍利

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一種常見的臨床綜合癥，多由手術、感染等引起。AKI患者腎功能不及時恢復會對患者的預后產生影響，增加了需要進行腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、持續腎功能不全、發展為慢性腎臟疾病等的風險[1-2]。早期發現腎功能未能恢復的患者，并及時調整治療措施，進行個體化的有效干預，可能會降低AKI的分型，促進腎功能恢復，降低死亡率，改善預后[3-4]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是被廣泛認同的能早期判斷是否發生AKI的生物學指標之一；B型腦納肽（B-type Natriuretic peptide，BNP）被認為是判斷急性冠脈事件后是否發生AKI的敏感指標之一[5-6]。但目前對于NGAL和BNP對AKI患者腎功能恢復的預測作用的研究較少，因此本研究擬就這一方面展開研究探討。

資料與方法

1 一般資料 本文為回顧性分析，選取2017年1月～2020年12月在我院就診的急性腎功能損傷患者共130例，所有患者均為確診存在AKI需進行CRRT的患者。AKI的診斷標準符合以下其中一項：腎功能48 h內急劇下降，血Cr上升速度超過26.5 μmol/L或上升超過50%；尿量小于0.5 mL/（kg·h）持續6 h以上[7]。排除標準：（1）患者既往有慢性腎功能不全病史；（2）患者在發病48 h內死亡；（3）合并有免疫系統疾病、惡性腫瘤者。CRRT的適應癥主要包括：急性肺水腫；血鉀（K+）≥6.5 mmol/L；血尿素氮（BUN）≥21.4 mmol/L或血肌酐（Cr）≥442 μmol/L；血Cr每日升高≥176.8 μmol/L或血BUN每天升高≥10.1 mmol/L；2天無尿；代謝性酸中毒，pH＜7.25。所有患者中男性76例，女性54例，年齡18～80歲，平均61.29±21.39歲。患者原發病包括：外科（3-4級手術）術后56例，冠脈支架術后16例，心肺復蘇術后5例，肺部感染40例，腦梗死3例，多臟器功能衰竭10例。

2 方法 患者診斷為AKI后立即采集患者靜脈血5 mL于試管內，靜置30 min后，低溫（4 °C）高速（3000 r/min）離心10 min，采集上層清液保存于-80°C冰箱內。采用武漢明德生物科技有限公司提供的中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）檢測試劑盒（免疫層析法）檢測血清中NGAL的水平；采用武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司提供的人腦納素（BNP）酶聯免疫吸附測定試劑盒檢測血清中BNP水平。所有實驗操作嚴格遵守試劑盒說明書內容。所有患者在確診為AKI后，每日檢測血Cr水平至第7天，并采用急性生理和慢性健康評估（APACHE II）及順序器官衰竭評估（SOFA）評分評估患者病情。從電子病歷系統中收集臨床特征數據，包括既往史、診斷、ICU住院時間、總住院時間等。

3 觀察指標 本次研究的主要終點是AKI未恢復。腎功能恢復定義為發病7天內血清Cr水平下降至發病時水平的150%；若經過CRRT治療7天后腎功能仍未恢復，則認定為AKI未恢復[8]。次要終點為住院死亡率和28天內死亡率。

4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學處理和分析。計量資料經方差檢驗后采用（均數±標準差）的形式表示，兩組間采用獨立樣本t檢驗進行比較；計數資料采用頻數（率）的形式表示，組間采用卡方檢驗進行比較；通過受試者工作特征（Receiver of characterstics，ROC）曲線評估AKI未恢復的NGAL、BNP預測值，并通過曲線下面積（Area under curve，AUC）、敏感性、特異性來評估效能。采用ROC曲線與多變量logistic回歸分析相結合的方法評估指標對AKI未恢復的預測值。P＜0.05表示差異存在統計學意義。

結 果

1 患者的臨床資料比較 根據AKI是否恢復，將患者分為AKI恢復組和AKI未恢復組，其中AKI恢復組有84例，AKI未恢復組有46例，兩組患者臨床資料比較見表1。AKI恢復組APACHE II評分和SOFA評分均顯著小于AKI未恢復組（P＜0.05），兩組患者AKI發病前血清Cr基線水平無明顯差異（P＞0.05）。

表1 AKI恢復組和AKI未恢復組患者臨床資料比較

2 兩組患者AKI診斷時臨床指標比較 診斷AKI時，AKI恢復組患者的血Cr、NGAL和BNP水平都顯著低于AKI未恢復組（P＜0.05），見表2。

表2 AKI恢復組和AKI未恢復組患者AKI診斷時臨床指標比較

3 兩組患者的預后情況比較 AKI恢復組患者住院死亡率和28天內死亡率均顯著低于AKI未恢復組（P＜0.05），AKI恢復組患者平均住院天數未18.48±4.22天，顯著短于AKI未恢復組21.04±6.41天（P＜0.05）。

4 血漿NGAL、BNP對AKI患者腎功能恢復的預測 NGAL對AKI恢復的預測AUC為0.684，敏感性為92.48%，特異性為41.09%（圖1）；BNP預測AKI功能恢復的AUC為0.784，敏感性為89.57%，特異性為64.21%（圖2）。NGAL和BNP聯合預測AKI患者腎功能是否恢復的AUC為0.803，敏感性為93.84%，特異性為59.06%（圖3）。

圖1 NGAL對AKI恢復預測價值的ROC曲線

圖2 BNP對AKI恢復預測價值的ROC曲線

圖3 NGAL聯合BNP對AKI恢復預測價值的ROC曲線

表3 AKI恢復組和AKI未恢復組患者預后情況比較

表4 血漿NGAL、BNP對AKI患者腎功能恢復的預測作用

討 論

AKI是臨床上較為常見的一組臨床綜合癥，主要表現為突發的、持續性腎功能下降，其原因可分為腎前性、腎性和腎后性三大類。如不及時干預或治療效果較差，AKI持續進展可能會發展為慢性腎功能不全（Chronic kidney dysfunction，CKD），甚至發展為終末期腎病，大大增加死亡風險[9-11]。目前對于AKI的研究熱點主要集中于如何促進AKI的腎功能恢復。尋找新的生物標志物用來預測AKI后腎臟恢復情況是非常有必要的。

NGAL是近年來發現的AKI標志物，由中性粒細胞和腎小管上皮細胞表達的微量蛋白，當腎功能受到急性損傷，特別是缺血性或腎毒性損傷時，腎小管上皮細胞大量表達NGAL，并釋放到血液中。因此，在腎損傷發生早期，一般2小時以內，血液中的NGAL含量就已明顯升高，是早期敏感的AKI診斷指標[12-13]。我們的研究結果發現，患者出現AKI時檢測的NGAL水平亦可以作為預測AKI是否恢復的指標，其AUC可達到0.684，且具有92.48%的敏感性和41.09%的特異性。這一結果與國內外相似研究的結果一致[14-15]。

BNP是一種由左心室釋放到血液中的化學成分，目前廣泛用于評估左心室功能情況。心肌缺血或心室肌細胞受到牽拉等情況下，血液中BNP水平顯著升高[16]。AKI是急性冠脈綜合癥的常見并發癥之一，研究發現BNP水平可以預測急性冠脈綜合癥患者是否存在或發展為AKI，且能夠有效推斷AKI患者腎臟和心臟間的病理變化。因此，在急性冠脈綜合癥患者中BNP已作為早期預測AKI發生的指標[17]。我們的研究則進一步探討了對于AKI患者BNP是否能夠用于預測腎功能恢復情況，結果發現AKI恢復組患者診斷時BNP水平顯著低于AKI未恢復組，且BNP對AKI恢復與否的預測價值ROC曲線的AUC可達0.784，提示BNP亦可作為預測AKI患者腎功能能否恢復的預測指標。此外，本次研究還發現NGAL和BNP聯合預測AKI患者腎功能恢復的ROC曲線AUC為0.803，敏感性93.84%，特異性59.06%，提示血清NGAL聯合BNP對預測AKI患者腎功能恢復情況具有較高的敏感性。

本次研究也存在較多局限性，納入的患者中有部分為心臟手術患者，可能對BNP的預測價值造成偏移。本研究為單一中心的研究，可能與其他中心結果存在差異。此外本次研究主要針對AKI患者的短期預后，但部分AKI患者可進展為CKD，因此缺乏對長期預后的調查研究。

綜上，NGAL、BNP及兩者聯合均對AKI患者腎功能恢復情況具有一定的預測作用；NGAL聯合BNP對預測AKI腎功能恢復具有更大的敏感性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突